白介素1受体拮抗剂治疗Graves眼病的实验研究

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1、中山大学博士学位论文白介素1受体拮抗剂治疗Graves'眼病的实验研究姓名：刘桂琴申请学位级别：博士专业：眼科学指导教师：吴中耀2003.4.28刘桂琴博土学位论文中文摘要白介素1受体拮抗剂治疗Graves，眼病的实验研究专业：临床博士生：指导教师：眼科学刘桂琴吴中耀教授摘要引言与目的Graves’眼病(Graves’ophthalmopathy,Go)是一种与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的慢性自身免疫性眼病，是成年人最常见的眼眶病。f美国的流行病学调＼查显示，Graves’眼病的年发病率为女性16／

2、10万，男性2．9／10万，女性多发于4叫4岁和6％4岁，男性多发于45--49岁和65---69岁。我国虽无确切的统计资料，但近年来，其患病率有逐渐上升的趋势。GO的病理组织学特征为：在活动期，眼外肌和球后结缔组织有大量亲水性糖胺多糖(glycosaminoglycan，GAG)聚集、免疫活性细胞(主要由T淋巴细胞和巨噬细胞构成)浸润和眶内脂肪结缔组织增生。在活动性GO病人眶内，邻近T淋巴细胞聚集区的受累结缔组织内，可见白介素1a(interleukin．1a，IL．1n)、肿瘤坏死因子a(tumo

3、rnecrosisfactor-Ⅱ，TNF．a)和干扰素Y(interferon．y，IFN．y)等特异性细胞因子，在活化的淋巴细胞、肌束膜结缔组织细胞、微血管内皮细胞、较大血管的内皮细胞和眶后段结缔组织的成纤维细胞可检测到细胞间粘附分子l(intercellularadhesionmolecule．1，ICAM．1)、人类白细胞抗原．D相关抗原(humanleukocyteantibodies—Drelated，HLA-DR)和热休克蛋白70(heatshockproteins70，HSP70)等免

4、疫调节蛋白高表达；在慢性期，眼眶脂肪结缔组织和眼外肌表现为广泛的纤维化。GAG的聚集和脂肪结缔组织的增生导致骨性眼眶内组织体积增加，引起眼球向前突出、眶周和眼睑水肿、眼外肌功能障碍和压迫性视神经病变等。刘桂琴博土学位论文中文摘要第五部分：Graves，眼病患者血清IL-1a、IL-lB和sIL-lra水平的研究1．材料与方法1用酶联免疫吸附法检溯20例活动期GO(组1)、20例非活动期GO(组2)、18例不伴有临床眼病的Graves’病(GD)患者(组3)和18例正常对照组(组4)基础水平的及10例活

5、动期GO甲基强的松龙冲击治疗期间(组5)的血清IL-Ia、IL．1B和sIL．Ira的浓度。临床评估方法如下：GO的严重程度按NOSPECS法计分，>IV级定为严重，≤Ⅳ级定为非严重。严重组15例，非严重组35例。GO的临床活动性程度按CAS标准计分，CAS评分／>4为活动期，<4为非活动期。糖皮质激素治疗有效的标准为CAS计分减少I>3，无效为CAS计分减少<3．活动期GO组和非活动期GO组中，28例接受大剂量糖皮质激素治疗，其中14例治疗有效，14例治疗无效。活动性GO组中，进入组5的10例患者中

6、7例治疗有效，3例治疗无效。吸烟的标准为习惯性吸烟；不吸烟的标准为从不吸烟或已戒烟1年以上。活动性GO组中吸烟者9例，非活动性GO组7例，GD组中吸烟者6例，正常对照组中吸烟者7例。2．结果非活动期GO组、活动期GO组、GD组和正常人组血清基础sIL-lra水平间无明显差异。基础sIL-lra水平与GO的严重性、吸烟状况和糖皮质激素治疗的反应无关。活动性GO患者甲基强的松龙冲击治疗期间血清sIL．1ra水平与疗效有关，治疗显效者sIL-lra水平升高．所有检测对象血清Ⅱ，la和IL-Ip的浓度均在正常

7、范围。尸移结论、、1．IL．1ra抑制IL．1a诱导的眼眶成纤维细胞增殖，呈剂量和时间依赖性。2．IL-lra抑制IL-1q诱导的眼眶成纤维细胞合成糖胺多糖，呈剂量和时间依赖性。3．IL-lra抑制IL．1a诱导的眼眶成纤维细胞表达ICAM-1mRNA和蛋白，刘桂琴博土学位论文中文摘要呈剂量依赖性。4．IL．1ra抑制IL．1a诱导的外周血单个核细胞与眼眶成纤维细胞粘附，也里浓度及时间依赖性／IL．1ra抑制IL．1a诱导的眼眶成纤维细胞表达ICAM一1，可能在减弱Ⅱ，1a诱导的PBMC粘附到成纤维细

8、胞中起重要作用勿5．IL．1ra抑制IL．1d诱导的眼眶成纤维细胞表达肌A-DRmRNA和蛋白，呈剂量依赖性。6．IL．1ra抑制IL．1a诱导的眼眶成纤维细胞表达HSP70mRNA和蛋白，呈剂量依赖性。7．IL．Ira具有明确的药理学作用，在Graves’眼病的治疗中可能具有应用潜能。8．在大剂量甲基强的松龙冲击治疗期间，Crravcs’眼病患者血清sIL-lra水平与疗效有关，疗效好者血清sIL-lra浓度较基础水平明显升高；循环血中基础slL．1r