视网膜光损伤凋亡机制研究进展

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1、视网膜光损伤凋亡机制研究进展【关键词】视网膜光损伤凋亡机制研究进展光对视网膜的损伤包括热灼伤、光化学损伤和机械损伤三种方式。因为眼内组织色素分布的差异，蓝光主要在神经上皮层吸收，主要引起视网膜光化学损伤；绿光在神经上皮和色素上皮的吸收相近；黄光主要在色素上皮和脉络膜浅层被吸收；红光则作用得更深，主要引起热效应；而高能量的激光可以引起机械损伤。凋亡是视网膜细胞光损伤的主要结果之一，氧化损伤、钙稳态失衡和线粒体损伤在凋亡过程中起着不同的作用。1氧化损伤导致的视网膜细胞凋亡视网膜光损伤的主要损伤部位通常是在光感受器［1］，但

2、也有研究认为主要损伤在视网膜色素上皮细胞、Muller细胞及视网膜全层的线粒体［2］。视网膜细胞尤其是光感受器细胞和色素上皮细胞代谢活跃，又处于富氧环境中，适当频率的光子和氧分子在视网膜外层可发生光化学反应，生成活性氧产物。花生四烯酸是细胞膜中的一种不饱和脂肪酸，在活性氧作用下可不经环氧化酶作用而生成过氧化产物isoprostane，TzveteDentchev等［3］在对Balb/c小鼠视网膜提取物的检测结果显示，伴随光损伤程度加重相应的isoprostane异构体F2α11-VI含量的明显升高，这与以往对其它氧化指

3、标的研究结果相符。细胞膜构成物质的破坏可导致其通透性的上升，使膜两侧各种物质如钙离子，钠钾离子的平衡状态发生改变，触发凋亡，严重的可以直接引起细胞死亡。鹿庆等［4］利用次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶反应产生氧自由基来处理牛RPE细胞，证实氧化损伤后出现了细胞DNA的破坏。一般认为，基因发生异常后由野生型P53基因编码的P53蛋白在细胞周期的G1期发挥检查点功能，一旦发现有缺陷的DNA，它就启动DNA修复机制，如果修复失败，则通过直接激活bax凋亡基因或下调bcl-2抗凋亡基因的表达而诱导凋亡。但是，MartiA与HafeziF

4、［5］等通过对P53基因缺失的c57小鼠的研究发现,P53缺失与P53不缺失小鼠的光感受器细胞在细胞凋亡,结构改变及功能损伤等方面都无显著性差异。推测可能与光感受器细胞的细胞周期停滞特性有关，在凋亡过程中可能由其它基因起着作用。NF-κB是一种广泛存在于真核细胞胞浆中的转录因子，它可被氧化剂和紫外线等多种细胞外刺激激活。激活后的NF-κB与其抑制蛋白IκB解离，然后自胞浆进入胞核与靶序列结合，调节基因的表达。将培养的鼠感光细胞暴露于4.5mw/mm的可见光后，细胞可出现凋亡及时间依赖的NF-κB水平降低。光感受器细胞经

5、显性负突变型IκBa转染后，伴随NF-κB水平的明显下调光感受器细胞凋亡也加速［6］。提示NF-κBRel11亚单位在核内的存在，对于保护光感受器细胞免受光诱导的凋亡具有重要的作用。另外，氧化应激可改变细胞膜的通透性使Ca2+内流增加，Ballinger等［7］的研究表明，慢性的、低水平的ROI(reactiveoxygenintermediates)持续存在将通过线粒体DNA的损伤启动视网膜色素上皮细胞的功能障碍。2钙稳态失衡与视网膜细胞凋亡以往的研究发现，在大多数细胞凋亡过程中，胞内Ca2+浓度有所增加，而钙释放通

6、道是细胞内钙增加的主要来源。EdwardDP［8］和Li［9］等分别使用氟桂利嗪（flunarizine）和尼莫地平（Nimodipine）治疗实验性大鼠视网膜光损伤，结果证明前者损伤减轻而后者无效，提示内钙的释放才是胞内Ca2+浓度升高的主要原因。1，4，5-三磷酸肌醇受体（IP3R）主要分布于内质网（ER），外界的刺激作用于细胞，通过G蛋白偶联受体激活PLC，水解PIP2产生IP3和DG，IP3与受体结合触发内钙释放。胞膜钙通道受刺激可引起Ca2+内流，Ca2+是IP3对IP3R的共同激动剂，又可通过钙调素（CaM

7、）而抑制IP3R介导的Ca2+释放。也有研究认为维拉帕米（Verapamil）能诱导人RPE细胞的凋亡，可能是通过caspase-3途径起作用［10］。一般认为，细胞内Ca2+的释放是触发环节，而细胞内Ca2+浓度在高水平维持需要细胞膜钙通道的持续作用。11Ca2+浓度升高引起的其他改变：AP-1因子如c-fos、jun两大类核磷酸蛋白，与感光细胞的许多生理周期的调节有关：如感光细胞膜盘的脱落，感光细胞特异性基因的表达(如视紫质、转导蛋白)。在Ca2+浓度升高能够刺激fos和jun蛋白形成复合体，这些复合体与特异性的D

8、NA序列结合而发挥作用。张跃红等［11］的实验显示在光照后6h,外核层可观察到大量c-fos阳性表达,且该时段阳性细胞数最多，光照后12h和36h,仍可见阳性表达,但呈现出逐渐递减的趋势。Hafezi等［12］的研究表明c-fos缺乏能抑制光诱导的感光细胞凋亡。Calpains是一类特异性依钙激活的中性半胱氨酸酶，在细胞骨架的重建