慢性咳嗽病因及发病机制研究进展

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1、慢性咳嗽病因及发病机制研究进展【关键词】慢性咳嗽;病因;发病机制;研究进展慢性咳嗽发病率较高，是患者就诊最常见的原因之一。临床上通常将以咳嗽为惟一症状或主要症状、时间超过8周、胸部X线检查无明显异常者称为不明原因慢性咳嗽，简称慢性咳嗽[1]。由于其病因复杂，且临床表现缺乏特征性，常造成误诊、漏诊，不仅增加了患者的痛苦，也加重了患者的经济负担。自从应用Irwin1981年提出并于1990年修改的慢性咳嗽解剖学诊断程序以来，慢性咳嗽的诊断和治疗取得了很大进展[2]。近年来随着诱导痰、24小时食管pH值监测等技术的改进和检测方法的改善，使88%～100%的慢

2、性咳嗽患者得到明确诊断，使84%～98%的患者咳嗽症状消除或缓解[3]。本文就慢性咳嗽的常见病因、发病机制方面的进展做一综述。1病因慢性咳嗽的病因多种多样，可单独存在，也可合并存在。Irwin等[4]于1981年首次提出慢性咳嗽的解剖学诊断程序，其内容包括询问病史、详细的体格检查和选择相应的辅助检查，如胸部X线平片、支气管激发或舒张试验、鼻窦平片及CT检查。1990年Irwin等[5]将24小时食管pH值监测加入诊断程序，在此基础上作出病因的拟诊，再通过诊断性治疗加以证实。1999年Brightling等[6]加入诱导痰细1胞分析，改进了慢性咳嗽病因解

3、剖学诊断程序，扩大了慢性咳嗽病因的诊断范围。近年来，欧美和日本相继制订了急性和慢性咳嗽的病因诊断和治疗指南。继欧美和日本后，我国于2005年11月正式发布了《咳嗽的诊断与治疗指南(草案)》[7]，于2008年对其进行了修订，加入国内外咳嗽领域研究最新进展，并于2009年6月颁布[8]。该指南指出常见慢性咳嗽的病因是咳嗽变异性哮喘(CVA)、上气道咳嗽综合征(UACS，又称PNDS)、嗜酸粒细胞性支气管炎(EB)和胃-食管反流性咳嗽(GERC)[8]，这些原因占了呼吸内科门诊慢性咳嗽比例的70%～95%。欧美很多研究表明，引发慢性咳嗽的常见病因为UACS

4、、CVA和GERC[5,9,10]。日本的病因分布与欧美有所不同，GERC患病率极低[11]。随着1989年Gibson等[12]发现EB，EB已成为慢性咳嗽的常见原因，约占慢性咳嗽的10%～20%。国内研究报道的常见慢性咳嗽的病因与《咳嗽的诊断与治疗指南指南(2009版)》相同，但分布有所差异，可能与种族、饮食和环境有关[13,14]。其他病因较少见，但涉及面广，如变应性咳嗽、慢性支气管炎、支气管扩张、支气管结核、ACEI性咳嗽、支气管肺癌、心理性咳嗽等。2发病机制现有的资料显示，咳嗽感受器主要位于上、下呼吸道(直到终末支气管)、鼻窦、角膜、心包膜、

5、膈，食管、胃、外耳道、鼓膜等处，通过不同神经传递冲动，其中以喉部和气管(特别是气管隆凸)的咳嗽2感受器最敏感。慢性咳嗽的发生原因可能是咳嗽感受器受到物理、化学刺激增多，或者是咳嗽敏感性增加的结果。目前发现，气道炎症是慢性咳嗽患者普遍存在的特征。由于炎症的存在，导致气道上皮受损(如上皮表面的磷脂屏障被破坏，纤毛正常运动破坏)，使咳嗽感受器暴露过多，容易受到物理或化学的刺激。同时，气道浸润的炎性细胞释放的炎性介质也可能直接或间接刺激咳嗽感受器。另外，感觉神经肽的释放也与咳嗽感受器敏感性增高有关。2.1CVACVA与典型哮喘的发病机理基本相同，都是以持续气道

6、慢性炎症与气道高反应为特点，CVA的气道病理改变表现为慢性炎症，即炎性细胞浸润，小血管充血、渗出，支气管黏膜下肥大细胞活化，引起嗜酸粒细胞聚集和支气管黏膜上皮损伤，气道重塑[15]。De等[16]研究表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-5、IL-8为参与CVA发病的重要炎性因子，Bradding等[17]研究表明TNFa在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支气管黏膜均有高水平表达，而且哮喘患者存在TH1/Th2失衡，特别是Th1免疫反应下降,可导致大量炎性介质、细胞因子生成，造成慢性气道炎症。随着对细胞免疫和细胞因子的研究加深，发现哮喘的免疫功能

7、实质是Th1与Th2亚群功能失调，表现为Th2亚群功能亢进。一旦Th1与Th2比例失调，可导致IgE增多和气道嗜酸粒细胞聚集、活化。IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的IgE受体结合使之致敏，当机体再次接触抗原，抗原与IgE结合可激发致敏的肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒，释放多种炎症介质，导致3气道可逆性阻塞[18]。有研究[19]发现，脑垂体前叶P物质免疫反应神经密度在咳嗽变异型哮喘组患者高于典型哮喘组与正常对照组，说明呼吸道感受器神经异常或许与咳嗽受体的高反应性有关，这可能是咳嗽变异型哮喘的病理特征之一。咳嗽变异性哮喘与哮喘一样，在遗传学上亦属多基因遗传

8、，到目前为止,来自国内外不同种族的关于哮喘与HLAⅡ类分子相关性的研究报告不一，法国Senec