α1ADAR拮抗剂盐酸坦洛新的合成工艺研究

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1、沈阳药科大学硕士学位论文α<,1A/D>-AR拮抗剂盐酸坦洛新的合成工艺研究姓名：于新章申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：孙铁民2003.5.1．沈阳药科大学硕士学位论文捅要临床上证明Ⅱ1肾上腺素受体㈥拮抗剂对于治疗前列腺肥大(BPH)和因它引起的后尿道综合症(LuTs)明显有效。旺l肾上腺素受体分为aIA、旺1B、旺1D三个亚型。aIAAR亚型可以调节前列腺平滑肌收缩是引起膀胱排尿阻滞(BOO)的主要原因；而在膀胱逼屎肌中存在的旺ID亚型则是引起LUTS的重要原因。只有同时拮抗nl盂AR和Ⅸ1豳R，才能真正治疗BPH和LUTS。大多的al肾上腺素受体拮抗剂药物，因其拮抗0‘lBA

2、R，因而会产生血管容量变化的副作用，造成直立型低血压。盐酸坦洛新是第一个对oLlA和nlD肾上腺素受体选择性的抑制剂。动物实验和临床试验都证明对治疗BPH和LUTS有效，因为它不拮抗旺1融R所以不会产生血容量方面的改变。我们对盐酸坦洛新己报道的合成路线进行综合分析，选择较为适合工业生产的合成路线，进行试验优化，得到了较为理想的合成B占熏孙俱有反应条件温和，操作简便、原料易得等适合工业化的特点。特别是利用以工业生产的R。(+)．静苯乙胺为原料，经过光学诱导催化氢化和氢解两步，得到光学活性中间体胄．(-)一5-(2一氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，光学纯度>99．8％。解决了盐酸坦洛新制各的技

3、术关键问题。本方法以茴香醛作起始原料，经1l步合成反应，制得盐酸坦洛新，总收率4．5％oY同时合成了璺(+)．盐酸坦洛新和消旋(士)-盐酸坦洛新。口(+)一盐酸坦洛新和消旋(士)．盐酸坦洛新合成方法未见文献报道。盐酸坦洛新的三种光学异构体经红外、1H．核磁、”C一核磁、质谱进行了结构确证。并以毛细管电泳检测其光学纯度。关键词：Ⅱ1肾上腺素受嚆拮抗剂：盐酸坦洛新；前列腺肥大；合成工艺沈#日药科大学硕士学位论文AbstractTheefficacyof伐I—Adrenergicreceptors(AR)antagonistsOilthelowerurinarytractsymptom(LUTS

4、)inpatientswithbenignprostatichyperplasia(BPH)iswidelyaccepted，TargetingofthecclA—ARwithantagonistsisimportantinrelaxingprostatesmoothmuscleandrelievingbladderoutletobstruction(Boo)．Targetingofirritativesymptoms，increasingevidencesuggeststhataID-ARantagonistwillberequired．Thenew毡1一ARantagoniststam

5、sulosinismodestlyselectivefor￡qA-adrenoceptorandulD-AdrenoceptorthanforatB-adrenoceptor,whichisusedonlyforBPHanddosenotreducebloodpressureatthedosesused幻relaxprostaticsmoothmuscle．Inthispaper,thesyntheticmethodsoftamsulos／nwe辑discussedandaoptimized11一stepsyntheticroutewaschosen．Theopticallyactive桑

6、H-5一让-arainopropyl)一2-methoxybenzenesulfonarmde(I)waspreparedbytwosteps：1．condensationb哦wecnR-(+>一a-methylbenzylamineand5-acetonyl-2-methoxybenzenesulfonamideinthepresenceofreducingagenttoobtainhi幽opticalpurity1R,2R-2-methoxy-5一[2-(1-mthylbenzylamino)·propyl】一benzenesulfonamide堪I)．2。Hydrogenesisof

7、compound(I{)toobtaincompound(D．赏-∽一tamsutosinanditsisomerswereprepared，WehaveinventedanewmethodforpreparingS¨一tamsulosinand(+)-tarasulosin．TheprocessiscapableofproducingopticallyactiveR-(-)-tamsulosinofhi醢optical