脑脊液生物标志物在病理确诊的额颞叶变性和阿尔茨海默病中的研究

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1、山东大学博士学位论文脑脊液生物标志物在病理确诊的额颞叶变性和阿尔茨海默病中的研究姓名：边红申请学位级别：博士专业：内科学（神经病学）指导教师：韩恩吉20080420山东大学博士学位论文英文缩写TDP．4312英文全称TARDNA—bindingprotein中文名称TNRDNA．结合蛋白原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名

2、：受垒日期：O一---k●!关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分I内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。论文作者签名：＆导师签名：日期：!壁生!山东大学博士学位论文脑脊液生物标志物在病理确诊的额颞叶变性和阿尔茨海默病中的研究博士研究生专业博士生导师边红神经病学韩恩吉中文摘要目的：额颞叶变性(FTLD)是一种早发的进行性发展的神经变性疾病，语言功能障碍、

3、社会行为及执行功能障碍以及人格改变是其最常见的临床特征。FTLD是65岁以下人群中引起痴呆的第二位常见疾病，在这个年龄段中，其发病率与阿尔茨海默病(AD)几乎一致。AD是以进行性记忆等认知功能障碍为主要表现的神经变性病，是目前引起痴呆的最主要疾病。基于多种原因二者的鉴别至关重要。病因的不同导致治疗的差异，另外二者的生存时间及病情进展亦有差异。虽然二者的病理表现各异，FTLD与多种神经病理异常有关，根据最近的一个国际FTLD工作组的分类标准，FTLD被分为tau．阳性和tau一阴性两种病理类型。FTLDtau．阳性和tau．阴性两种病理类型均与AD不同，AD以ta

4、u蛋白的积聚造成神经原纤维缠结以及细胞外B淀粉样蛋白的积聚形成的老年斑为病理诊断标准。由于存在一些不典型的临床表现，例如AD的额叶变异型或者表现明显记忆障碍的FTLD，有时做出正确的临床诊断很困难。目前世界范围内，各国学者试图寻找出理想的生物标志物，用于鉴别疾病的诊断和对疾病治疗疗效的评定，但结果仍存争议。本研究通过分析病理和／或基因突变证实的FTLD患者中脑脊液标志物，探讨脑脊液标志物在鉴别FTLD和AD中的价值。本研究的亮点是所有病人均为尸检病理证实或者基因突变证实FTLD诊断及尸检病理证实AD诊断，测定患者生前脑脊液标志物水平。认知功能标志物也是用于鉴别F

5、TLD及AD山东大学博士学位论文的手段之一。神经心理测试在尸检证实的FTLD及AD中不同，因此本研究也试图探讨神经心理测试结果是否能有助于提高脑脊液标志物的诊断价值。方法：1、研究对象在113例患者脑脊液标本中，选取36例尸检病理或基因突变明确诊断的标本。其中包括尸检病理证实的FTLD(n=l5)，基因突变证实的FTLD(n=2)，尸检证实的AD(n=l9)，上述标本均来源于美国宾夕法尼亚大学神经内科。另外l3例患者脑脊液标本由荷兰Erasmus医学中心神经内科提供，其中4例为尸检证实，9例为基因突变证实的FTLD。FTLD及AD的临床诊断先由～位经验丰富的神经

6、科医生作出临床评估，然后整个研究小组讨论做出诊断，经过血液学检查、头颅MRI或CT检查及功能神经影像等检查，排除脑血管病、正常颅压脑‘积水、甲状腺疾病、维生素B12缺乏等其它导致认知功能障碍的疾病。在FTLD中，组织病理诊断为13例tau一阳性，17例tau-阴性患者。l3例认知功能正常的健康老年人的脑脊液检查作为正常老年人的脑脊液tau一蛋白和A1342的水平范围。所有病人和其法律授权的监护者均参加美国宾夕法尼亚大学或荷兰Erasmus医学中心伦理审查委员会的审查程序并签署同意书。2、材料和步骤(1)、腰椎穿刺获取脑脊液，留取l0ml脑脊液用于临床常规脑脊液检

7、查，另留取2ml脑脊液于一红帽标本管中，置于一800C快速冷冻。(2)、tau蛋白及A1342的测定应用三明治夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测脑脊液中总tau蛋白水平及A1342水平。(3)、神经心理测试①工作记忆(Workingmemory，forwardandbackwardsdigitspan)；②字母分类命名流畅性测试(Lettercategorynamingfluency)；③波士顿命名测试(Confrontationnaming，l5一itemversionoftheBostonnamingtest)；④动2山东大学博士学位论文物分类命名流畅性测

8、试(Animalcate