(工学)制药工程学ppt讲

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1、3化学合成药物的工艺研究3.1概述3.2反应物的浓度与配料比3.3反应溶剂和重结晶溶剂3.4反应温度和压力3.5药品质量管理和工艺研究中的特殊试验3.6试验设计及优选方法13.1概述合成工艺路线的设计和选择之后，要进行工艺条件研究。（1）合成工艺路线可由若干个合成工序组成，合成工序包含若干个化学单元反应和后处理;后处理:产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。（2）对化学单元反应进行小试（实验室水平）研究，目的:优化和选择最佳工艺条件；为生产装置划分生产岗位做准备。（3）药物制备过程:化学单元反应与化工单元操作的有机组

2、合和综合应用。2“一勺烩”工艺：多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。（1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。3化学合成工艺研究过程:探索化学反应条件对反应物所起作用的

3、规律性。（2）化学反应内因:指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据（3）化学反应外因:即反应条件，是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应T与P、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。在化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多∴r和产物分离、纯化等常成为合成药物工艺研究的难题。43.1.1反应条件和影响因素（7个方面）：⑴

4、配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。（2）溶剂作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应T和P等。（3）温度和压力化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。5（4）催化剂现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。（5）反应时间及其监控

5、反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。有效控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。（6）后处理∵药物合成反应常伴随着副反应∴反应完成后，需要从副产物和未反应原辅材料及溶剂中分离出主产物；分离方法:如蒸馏、过滤、萃取、干燥等。6（7）产品的纯化和检验为保证产品质量，中间体须有一定质量标准，最终产品须符合国家规定的药品标准。化学原料药生产最后工序（精制，干燥和包装）必须在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）规定的条件下进行。另1：环境保护和三废防治。在合成药物工艺研究时，须同时具备消除或治理污染的相应技术措施（参看第六章）。另2：在合成药

6、物工艺研究中，要注意化学反应各种条件的相互影响。通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据；目的:用最少实验次数得出最佳工艺条件。73.2反应物的浓度与配料比（1）基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的反应称为基元反应。是机理最简单的反应，其反应速率符合质量作用定律。对基元反应:反应速率与其反应物浓度的乘积成正比。例：伯卤代烷的碱性水解：此反应是按双分子亲核取代历程（SN2）进行的，在化学动力学上为二级反应。8反应过程中，碳氧键（C-O）形成和碳卤键（C-X）裂解同时进行，r与伯卤代烷和OH-的浓度有关，此反应一步完成。（2）

7、非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。例：叔卤代烷的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，而与碱的浓度无关：9由此可见，叔卤代烷水解反应历程与伯卤代烷并不相同，属一级反应。此反应分两步完成，反应第一步（慢一步）是叔卤代烷的离解过程：反应第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。总反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。∴r只与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。此离解属单分子历程（SN1）。碳正离子10∵伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷水解可增加碱（OH-）的浓度；而加速叔卤代烷水解则

8、需要增加叔