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时间:2019-05-09
《(基础医学)恶性肿瘤分子靶向治疗》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、恶性肿瘤分子靶向治疗moleculartargetingtherapyofcancer秦天洁西安交大一附院肿瘤内科2012.11Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向诊疗基本步骤4结语51概念针对可能导致细胞癌变的环节(如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等),从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。狭义的定义:肿瘤靶向治
2、疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,使治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗靶向治疗和传统细胞毒药物对比:靶向治疗细胞毒药物1靶向性好:高度特异性靶向性差高度选择性高度亲和作用2非细胞毒性,副反应轻细胞毒性,副反应重3疗效/毒性比高疗效/毒性比低4个体化程度高个体化治疗较难实施5对肿瘤细胞起调有杀伤和抑制作用节和稳定作用2分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类:1
3、.信号转导途径抑制剂;2.新生血管抑制剂;3.环氧合酶抑制剂;4.叶酸抑制剂。按药物特点可分为二类:小分子化合物(smartdrugs)单克隆抗体(Mab)小分子化合物(Smartdrugs)1.表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂3.血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑剂制4.多激酶抑制剂单克隆抗体(monoclonalantibodies)1.抗EGFR单抗:西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux爱必妥)2.抗HER-2单抗:曲妥珠单抗(Trastuzumab,H
4、erceptin赫赛汀)3.抗CD20单抗:利妥昔单抗(Rituximab,美罗华)4.抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗:贝伐单抗Bevacizumab(Avastin)大分子单克隆抗体(Mab)1974年,英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两种细胞融合,结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖,又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984年的诺贝尔生理或医学奖。单抗特异的靶:
5、肿瘤组织表面的蛋白结构。健康细胞基本不受影响。单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化,从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答,在提供有效治疗的同时减少毒副反应。3靶向治疗药物的作用机制及常见药物举例肿瘤侵袭转移的分子机制⑴基因调控与肿瘤转移⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素粘附因子的种类和作用钙连接素免疫球蛋白粘附因子选择素⑶血管生成和肿瘤转移:VEGF、EGF、和FGF通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率⑷纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移TextText肿瘤发展的机制1.肿
6、瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF)2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路,最终导致癌细胞增殖,诱导血管形成及转移。(一)表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤发展中的作用受体、配体结合受体活化,构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移刺激血管生成丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK
7、)磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide3-kinasePI3K)TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy/radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2抗EGFR单克隆
8、抗体如:C-225(爱必妥)小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂如:埃罗替尼及吉非替尼.目前,两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证并广泛应用于临床举例:Gefitinib(Iressa,易瑞沙)吉非替尼(Iressa,Gefitinib,易瑞沙)作用机制:一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,是信号传导干预治疗药物(属小分
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