依达拉奉口服吸收机制及高生物利用度口服制剂研究

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1、分巧号Ｒ９４学校代号ｔ〇５７２ＵＤＣ６ｔＯ巧级学号２０１２１１０５４２７＊抑，：该户度為乂營（中ＧｕａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅｇｙ硕±学位论文依达拉睾口服吸收机制及窩生物利用度口服制剂研究学位申请人汪剑巧指导教师姓名关世侠专业名務药剂学申请学位类型科学学位论文提交日期２０１５年Ｓ月广州中医药大学学位论文原创性声明，工本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下独立进行

2、研究作所取得的成果。除文中己经特别加Ｗ注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研巧做出重要贡献的个人和集体，均己在文中Ｗ明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名日期■：年＜月１日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解广州中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部口机构送交论文的复巧件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权广州中医药大学可将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可

3、Ｗ采用影印。、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名．论文导师签名日期：年《月日／摘要目的：研究依达拉奉口服吸收机制，探索其口服给药可行性，根据其吸收机制及特点研制出具有较高生物利用度的依达拉奉口服制剂。方法：建立离效液相色谱法测定依达拉奉的含量，并对药物的平衡溶解度进行考察：ＷＣａｃｏ－２细胞模型法研究依达拉奉在单层细胞膜的跨膜转运机制，考察药物浓度、转运时间和ｐＨ对依达拉奉在细胞模型上转运的影响，；通过动物口服给药实验探讨

4、依达口服－，拉奉给药的可行性及药动学特征；制剂采用挤出滚圆法制备微丸应用包衣锅法进行微丸粘附层的包衣，微丸的质量、包衣微丸的释放度和离体、在体的胃粘膜粘附性能为指标立ＬＣ－ＭＳＭＳ法检，对制剂、包衣处方和制备工艺进行考察／；建测血浆中药物浓度，通过大鼠和比格犬两种动物实验，研究所制的依达拉奉胃粘附制剂在实验动物体内的药动学特征和生物利用度。结果：经方法学验证，本实验建立的用于测定依达拉奉浓度的ＨＰＬＣ法符合测定要求。经平衡溶解度实验考察，发现依达拉奉可溶于水，人工胃液中平衡溶解度为ｉ，

5、３．０１８ｍｍｌ／，碱性条件对依达拉奉有增溶作用ｇ。通过依达拉奉在Ｃａｃｏ－２细胞模型上转运和影响转运的因素考察，发现依达拉奉在细胞模型上主要被动机制转运，药物浓度和转运时间对依达拉奉的跨膜转运有促进作用，ｐＨ对依达拉奉转运影响的结果表明偏酸性条件有利于依达拉奉的吸收转运，ＢＬｏ－ＡＰ－－但在ｔ方向的转运速率大于ＡＰｔｏＢＬ方向的转运速率，表明可能有载体或其他转运作用存在。通过依达拉奉口服给药的行为研巧，发现依达拉奉在胃部吸收较好，具有口服给药的可行性经体内外相关性研究，表明依达拉奉缓释微丸在

6、胃部的释药特征与体外；累积释放度具有体内外相关性。选用重质材料还原铁粉（Ｆｅ）制备密度较大的微丸，配合筛选的生物粘附材料ＨＰＭＣ９０ＳＨ－１０００００进行微丸粘附层包衣；确定依达拉奉胃粘附微丸的处方和制备工艺，经验证具有良好的稳定性和重现性，该制剂具有良好的生物粘附性能，释放度符合设计要求，药物可在胃部滞留期间释放完全。依达拉奉胃粘附制剂在大鼠和比格犬体内的药动学实验结果显示，依皮拉奉在实验动物体内分布符合二室模型，在大鼠实验中胃滞留制剂的绝对生物利用度Ｆ为（６８．９６化５．６５７）％

7、；在比格犬体内的药动学考察结果显示其相对生物利用度Ｆ为（２１１．），，．０２４±９２８５％胃滞留制剂的血药浓度下降相对较慢能在较长时间维持相对Ｉ较高水平。结论：依达拉奉具有Ｕ服给药的可行性－，胃部是其口服最佳吸收部位，药物在Ｃａｃｏ２细胞模型上的转运研究结果显示药物的吸收机制Ｗ被动转运为主，可能有转运蛋白的参与；依达拉奉胃站附制剂在大鼠和比格犬两种实验动物中巧高生物利用度，表明依达拉奉口服制剂具有重大的开发意义和临床应用前景。－关键词：依达拉奉Ｃａｃｏ２：；细胞模型微丸；胃粘附；生物

8、利用度ＩＩＳｔｕｄｙｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｅｄａｒａｖｏｎｅｏｒａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈｂｉｏａｖａｉｉｌｉｔｆｏｌｉｌａｂｙｏｒａｆｏｒｍｕｌａｔｏｎｓＳｐｅｃｉａｌｔｙ：ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＡｕｔｈｏｒ：ＷａｎｇＪｉａｎｆ