egfr与pi3ks高通量药物筛选模型的建立

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1、１Ｉ瞬Ｉ？｜｜ｉＩ１ｉＨｉｒｕｉｗｉ｜｜ｙ工程硕±学位论文＇－？，＾，＾；＾ｓ＾！—＾＾：ｇｇ５ａｉｉｙ．ＥＧＦＲ与門涨ｓ髙通量药物筛选论文题目．模型的建立ｍｍｘｍ工程领域：研究方向；護輕论古化者Ｊ：陈晶晶Ｓ黄遵教授；学校导师张芝平髙级工程师．企业导师Ｉ定稿２０１５年４月１４日日期；Ｉ学位论文使用授权声明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华东理工大学可Ｗ将本

2、学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密论文在解密后遵守此规定。论文涉密情况：材不保密□保密，保密期（月日至年月日）＿年＿＿＿＿＿＿学位论文作者签名：舶氣指导老师签名；。日期；年达月＞化日期：年巧＞咱‘分类号：ＴＱ４６３．５３密级；ＵＤＣ：华东理工大学工程硕±学位论文ＥＧＦ民与ＰＩ３ＫＳ高通量药物筛选模型的建立陈晶晶指导教师姓名：黄谨教授华东理工大学张芝平高级工程师上海生农生化制品有限公司申请学位级别：硕±工程领域：制药工程－论

3、文定稿日期５－－－：２０１０４１４论文答辩日期：２０１５０５２３学位授予单位；华东理工大学学位授予日期：答辩委员会主席：许叶春教授评阅人：郑静副教授张晶高级工程师作者声明。我郑重声明：本人恪守学术道德，崇尚严谨学风所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的结果。除文中明确注明和引用的内容外，本论文不包含任何他人己经发表或撰写过的内容。论文为本人亲自撰写，并对所写内容负责。论文作者签名：跨敌為Ｉ＞０ＩＳ年Ｉ。ｆ月叶日华东理王大学硕±学位论文第Ｉ页ＥＧＦ民与ＰＩ３ＫＳ高通量药物筛选模型的建立摘要

4、在脑肿瘤及非小细胞肺癌等多种人类肿瘤类型中常见受体型酪氨酸激酶ＥＧＦＲ的突变形式，其中激酶区域的热点突变使其ＴＫＩｓ治巧产生获得性耐药，尤其确定了次级突变Ｔ７９０Ｍ是原因之一。ＥＧＦＲ下游各信号通路中ＰＩ３ＫＳ类型Ｉ四个亚型激酶的研究及小分子抑制剂的发现均对频繁出现的获得性耐药机制的缓解有益。本文研究采用ＥＺＲｅａｄｅｒ系列药物筛选平台的微流体芯片迁移率检测技术，尝试对野生型ＥＧＦＲ和双突变型ＥＧＦ艮（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）两种酶的高通量筛选模型的建立。该方法可直接检测出底物和磯酸化产物的出峰并定量二者的转化率，避免假阳性的发生，直接有效。由于Ｔ７９０Ｍ

5、突变使得ＥＧＦＲ双突变型激酶増强了对ＡＴＰ的亲和力，表现出更好的活性并对抑制剂的抑制效果更为明显。ＡＤＰ－Ｇ本文研究较针对性地选用ｌｏＬｉｐｉｄＫｉｎａｓｅ试剂来进行作用底物为脂类的ＰＩ３ＫＳ类型Ｉ四个亚型激酶的高通量筛选任务。模拟实验设计时四种亚型激酶的反应缓冲液及底物浓度甚至来源不尽相同，验证筛选模型有效性的抑制剂有针对性选用一－ＰＩ１０３，结果显示ＰＩ３ＫＳ类型Ｉ的四个亚型激酶活性较同。关键词：ＥＧＦＲ，ＥＧＦ民（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ），ＰＩ３ＫＳ，获得性耐茜，高通量筛选第ＩＩ页华东理工大学硕±学位论文Ｔｈｅｅｓｔｅｂｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆ

6、ＥＧＦＲａｎｄＰＩ３松ｈｉｇｈｔｉｉｒｏｕｇｈｐｕｔｓｃｒｅｅｎｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔＭａｎｙｍｕｔａｎｔｆｏｒｍｓｏｆＥＧＦＲｈａｖｅｂｅｅｎ抗ｕｎｄｉｎｓｅｖｅｒａｌｈｕｍａｎｔｕｍｏｒｓ：Ｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓｓｕｃｈａｓｉｏｂｌｔａ－ｃａｎｃｅｒｓｅｇｌａｓｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅＧ目ＭｎｄｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎＮＳＣＬＣ．Ｔｈ（）ｇ（）ｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｈｏｔｓｐｏｔｍｕｔａｔｉｏｎｗｈｉｃｈｈａｖｅｂｅｅｎｒｅｖｅａｌｅｄａｓｅｃｏｎｄｍｕｔａｔｉｏ打Ｔ７９０Ｍ

7、ｎｏｔｏｎｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｂｕｔａｌｓｏｒａｎｔｓＴＫＩａｃｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｔｈｅｓｔｕｄｏｆｔｈｅｆｏｕｒ，ｇｑｙｓｕｂｔｙｐｅｓｏｆＰＩ３ＫｓＩｔｙｐｅｋｉｎａｓｅｓａｎｄｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｔｈｅｍｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｒｅｕｓｅｆｕｌ化ａｌｌｅｖｉａｔｅｔｈｅｆｒｅｑ