线粒体抗氧化在老年大鼠心肌预处理早期保护中作用机制的研究

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1、SOOCHOWUNIVERSITY博士学位论文啊CH_论文题目线粒体抗氧化在老年大鼠心肌预处理早期保护中作用机制的研究研究生姓名朱指导教师姓名谢红田野专业名称临床医学（麻醉学）研究方向心肌保护论文提交日期2015年3月苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名：期：^‘~>e'苏州大学

2、学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社）、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以釆用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年—月解密后适用本规定。非涉密论文口论文作者签名：日期：导师签名日期：线粒体抗氧化在老年大鼠预处理早期心肌保护中作用机

3、制的研究中文摘要中文摘要心血管疾病发病率高，严重威胁人类健康。目前，临床上保护心肌的方法主要有：改善心肌灌注液成分、灌注方法、灌注温度、缺血预处理、药物预处理等。很多实验室行之有效的心肌保护方法转化到临床使用时却缺乏疗效。有关临床心肌保护方法的研究多数是在各种健康成年动物的心脏模型上进行的，而临床病例却经常复合多种疾病和情况，“老龄”就是其中一个重要的影响因素。由于老年心肌与成年心肌在形态、结构和功能上的差异，同一种心肌保护措施在成年与老年表现出的效果却不相同。老年心肌对缺血再灌注（ischemiareperfusion，I/R）存在着易损伤倾向，目前临床应用的心肌保护技术均被证实是不完

4、善的，因此研究老年心肌保护防治策略有重要的理论意义和实用价值。1986年Murry等首次提出缺血预处理（ischemicpreconditioning，IPC），它是指反复短暂的缺血和再灌注可以提高组织对随后一个较长时间缺血缺氧的耐受性。药物预处理（pharmacologyperconditioning，PPC）的方法，是根据IPC机理，通过药物激发或模拟机体内源性物质而呈现减弱I/R损伤的方法。Kerstion等提出吸入麻醉药预处理（anestheticpreconditioning，APC）和IPC一样，早期保护作用于预处理后立即出现1～3h后消失（第一窗），24h后出现第二窗保护作

5、用（延迟时相）并可持续72h。本研究主要涉及预处理后第一窗保护作用。我们选取老年大鼠为对象，利用大鼠心肌I/R模型和成年大鼠心肌细胞模型，研究和比较预处理早期成年和老年大鼠心肌保护机制的不同特点。通过检测Akt/GSK-3β信号通路的活性和线粒体渗透性转换孔道（mitochondrialpermeabilitytransitionpore，mPTP）主要组成成分蛋白的相互作用关系，发现老年心肌预处理保护功能障碍与线粒体mPTP主要成分亲环蛋白D（cyclophilinD，Cyp-D）表达的增高有关。并通过线粒体抗氧化处理降低了老年大鼠心肌Cyp-D的表达，改善了老年大鼠预处理心肌保护作用

6、。我们相信该机制是老年大鼠心肌易损性高的重要成因，为临床老年心肌保护提供新思路和潜在治疗靶点，可横向推广到其他相关疾病防治中。I中文摘要线粒体抗氧化在老年大鼠预处理早期心肌保护中作用机制的研究第一部分：老年大鼠心肌预处理早期保护功能障碍和转录后调控机制有关。长期氧化应激压力使老年心肌在形态结构、功能和代谢等方面均不同于成年心肌，如逐渐加重的左心室肥厚、慢性心力衰竭、房颤。老年病人心肌在I/R和体外循环时更容易受损伤，适用于年轻心肌保护方法并不能完全适用于老年心肌。目的：调查成年大鼠和老年大鼠预处理后心肌信使RNA（mRNA）表达的变化，验证预处理的转录调控机制。方法：采用大鼠心肌I/R模

7、型，检测心肌梗死面积和氧自由基（Reactiveoxygenspecies,ROS）含量。通过基因芯片技术检测mRNA表达的变化，并运用实时荧光定量PCR和免疫印迹技术证实mRNA的变化。结果：老年大鼠APC后第一窗没有心肌保护功能，APC后成年大鼠心肌ROS含量增高，而老年大鼠ROS没有增高。IPC后成年大鼠心肌Atf3、Egr1、IL6和Ccl2等mRNA表达增加，但是IPC后老年大鼠心肌mRNA没有明显改变，且APC对成年和老