棉酚体内外代谢及排泄途径的研究

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1、暨南大学硕士学位论文棉酚体内外代谢及排泄途径的研究Exploringtheeliminationpathways(metabolismandexcretion)ofgossypolinvivoandinvitro作者姓名：刘红明指导教师姓名及学位、职称：吴宝剑博士/教授马志国博士/副教授学科、专业名称：中药学学位类型：学术学位论文提交日期：2015年6月5日论文答辩日期：2015年5月19日答辩委员会主席：陈钢教授论文评阅人：蔡铮副教授孙平华副教授学位授予单位和日期：2015年6月30日独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师

2、指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得暨南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解暨南大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权暨南大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、

3、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日学位论文作者毕业后去向：工作单位：电话：通讯地址：邮编：暨南大学硕士学位论文摘要研究背景和目的棉酚作为天然多酚化合物，具有多种疗效。近年来，棉酚的抗肿瘤活性被广泛研究。随着对棉酚抗肿瘤机制进一步全面的认识，棉酚极有可能成为一种颇有前景的抗肿瘤药物。本研究的目的为探究棉酚在体内外的消除路径（包括代谢和排泄），对棉酚作为抗肿瘤药物的开发有着重大的意义。实验方法与结果1.棉酚在大鼠血浆、尿液、粪便中代谢

4、产物的鉴定。采用UPLC-QTOF/MS联合Metabolynx分析对棉酚在大鼠体内静注给药后血浆、尿液、粪便中的代谢产物进行了分析鉴定。结果显示在大鼠粪便样品中发现1个葡萄糖醛酸结合代谢产物（G3），而在血浆和尿液中，没有发现任何代谢产物。对大鼠血浆，尿液和粪便样品的分析表明：葡萄糖醛酸化代谢为棉酚在大鼠体内的唯一代谢途径。2.棉酚在大鼠体内药物动力学与胆汁排泄研究。在大鼠胆管插管实验中，我们通过对高、低剂量组（静注：5mg/kg、2mg/kg）胆管插管大鼠的胆汁进行收集和分析，均发现大量棉酚和棉酚的3个葡萄糖醛酸代谢物。低剂量组

5、8h内棉酚和3个葡萄糖醛酸代谢物（G1、G2、G3）在胆汁中的排泄量分别为0.18μmol/kg、0.05μmol/kg、0.03μmol/kg、2.92μmol/kg。经胆汁排泄的棉酚及其葡萄糖醛酸代谢物分别占总剂量的5.0±1.1%和83.2±29.1%。高剂量组8h内棉酚和G1，G2，G3在胆汁中的排泄量分别为0.27μmol/kg、0.29μmol/kg、3.32μmol/kg、1.30μmol/kg；经胆汁排泄的棉酚及其葡萄糖醛酸代谢物分别占总剂量的20.0±13.0%和58.8±17.4%。该结果表明棉酚在大鼠肝脏内主要

6、发生葡萄糖醛酸化代谢，代谢产物经胆汁排泄为大鼠体内清除棉酚的主要机制。3.棉酚在大鼠在体单向肠灌流模型中的肠吸收。I暨南大学硕士学位论文在大鼠在体单向肠灌流模型中，实验计算得到的有效吸收系数P*eff值为4.4，表明棉酚的肠吸收良好。G1，G2，G3排入到肠腔和胆汁中的比例分别为总量的2.5%和4.8%。以原型化合物棉酚排入胆汁的比例为6%，与代谢物G1、G2、G3经胆汁排泄的比例相当，表明以原型化合物棉酚和代谢物经胆汁排泄是大鼠体内清除棉酚的重要途径。4.棉酚在大鼠和人肝、肠微粒体中的酶动力学研究。棉酚体外酶动力学研究主要通过大鼠

7、和人肝、肠微粒体进行。棉酚在大鼠和人的肝、肠微粒体中都产生了3种葡萄糖醛酸化代谢产物，即G1，G2和G3，葡萄糖醛酸化生成的速率随着不同的酶而不同。对于大鼠肝微粒体，G1，G2，G3相对生成速率为1：15：14；对于大鼠肠微粒体，G1，G2，G3相对生成速率为1：11：7；对于人肝微粒体，G1，G2，G3相对生成速率为1：1.1：1；对于人肠微粒体，G1，G2，G3相对生成速率为1：2.9：1.5。大鼠微粒体中G2或G3的生成速率比G1更快（大于7倍），而在人微粒体中并未检测到如此巨大差异。棉酚在大鼠的肝、肠微粒体的酶动力学曲线进行

8、米氏方程拟合，在人的肝、肠微粒体的酶动力学曲线则进行底物抑制方程拟合。棉酚微粒体葡萄糖醛酸化的Km值范围为0.64-5.6μM，表明棉酚是具有高度亲和力的葡萄糖醛酸转移酶（UGT酶）的底物。5.筛选参与棉酚葡萄糖醛酸化代谢的UGT亚型