纤溶系统在罗格列酮治疗博莱霉素诱导大鼠肺纤维化中的作用及其信号机制

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1、授予单位代码10089学号或申请号20122060HebeiMedicalUniversity硕士学位论文科学学位纤溶系统在罗格列酮治疗博莱霉素诱导大鼠肺纤维化中的作用及其信号机制研究生：马丽华导师：张彦萍教授专业：内科学二级学院：第二医院2015年3月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识

2、产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。/“•I,••:“1-二“......_研究生签名导师签章二级学院领导盖章：XS>年&、月07^7河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名4姆

3、导师签章：》。,5年j月；7曰目录中文摘要………………………………………………………………………1英文摘要………………………………………………………………………4英文缩写……………

4、…………………………………………………………7研究论文纤溶系统在罗格列酮治疗博莱霉素诱导大鼠肺纤维化中的作用及其信号机制前言……………………………………………………………………8材料与方法……………………………………………………………8结果……………………………………………………………………17附图……………………………………………………………………19附表……………………………………………………………………24讨论……………………………………………………………………25结论……………………………………………………………………29参考文献………………………………

5、………………………………29综述PAI-1的结构和功能…………………………………………………32致谢…………………………………………………………………………41个人简历……………………………………………………………………42中文摘要纤溶系统在罗格列酮治疗博莱霉素诱导大鼠肺纤维化中的作用及其信号机制摘要研究背景及目的：特发性肺纤维化（IPF），主要特点是肺上皮细胞的破坏损伤、异常组织的修复、成纤维细胞和纤维母细胞的过度增殖、细胞外基质（ECM)的沉积及肺结构变形，这些病变过程和纤维增生修复过程，最后导致肺纤维化，造成肺功能障碍和呼吸衰竭，产生严重的致死性后果。目前

6、肺纤维化发病机制不明，有很高的发病率和死亡率，且目前缺乏有效的治疗。纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是丝氨酸蛋白酶抑制剂，是纤溶系统活化的重要抑制剂，能抑制纤溶酶原激活物的活性，即抑制尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）和组织型纤溶酶原激活物（tPA）的活性，可以与玻连蛋白成分结合，使之成为细胞外基质（ECM）的一个成分。正常的肺泡内PAI-1与uPA表达平衡，肺泡分泌的uPA，可以清除产生的纤维蛋白，在肺损伤时，PAI-1增加，相反的uPA的表达减少，纤溶系统平衡失调，产生的过多的纤维蛋白不能降解，最终导致了肺纤维化。过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)

7、是一类核转绿因子，被配体激活后才能发挥生物学作用。罗格列酮（RSG）是人工合成的PPAR-γ配体。目前的相关文献表明，增强胰岛素敏感性、减少胰岛素抵抗是RSG的主要作用，主要用于糖尿病的治疗，此外罗格列酮有很强的抗炎作用，并能调节脂肪代谢促进脂肪。近年来，对PPAR-γ及其配体的研究的报道越来越多，已有罗格列酮治疗组织纤维化的报道。有报道有关于PPAR-γ激动剂罗格列酮在治疗肾脏纤维化中，PAI-1的表达被抑制；有研究报道PPARγ激动剂在治疗肺纤维化中起作用。但罗格列酮治疗肺纤维化的具体分子机制尚不明确，研究表明罗格列酮发挥对肺纤维化的治疗作用可能通过阻止成纤

8、维细胞的增生、减轻炎症反应、减轻基底膜增厚程度、增加细胞凋亡转化和减轻细胞外基质沉积等多种机制实现。本实验中初步研究罗格列酮是否可以减轻肺纤维化程度，并初步研1中文摘要究罗格列酮治疗肺纤维化过程中对纤溶系统的影响及可能的机制。方法：Wistar健康雄性大鼠54只，体重120-130g，采用随机数字表法将实验动物随机分成3组，对照组（control组）、博来霉素（Bleomycin，BLM）B组、博莱霉素+罗格列酮组(B+R组)，每组18只。10%水合氯醛（3ml/kg）腹腔内麻醉后，仰卧位固定，常规消毒颈部皮肤，行颈正中切口，分离组织，暴露气管，博莱霉素组、博莱

9、霉素+罗格列酮组按5mg