前列腺癌内分泌治疗抵抗机制的初步研究

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1、前言前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤，死亡率高居肿瘤死亡的第二位。近年来，我国前列腺癌的发病率也呈明显上升趋势，且发病平均年龄也趋向年轻化。前列腺癌的持续和扩散依赖于雄激素受体传导信号，因此雄激素撤退治疗成为除外科手术与放射治疗外的标准前列腺癌治疗方法。该疗法初期疗效较好，但随着治疗的持续，绝大多数患者出现了耐药，由雄激素依赖性前列腺癌（ADPC）转变为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）。转变后的治疗非常棘手，死亡率极高，因此成为危害老年男性人群健康的重大疾病。对AIPC的转变机制的研究，是目前国内外前列

2、腺癌研究领域的热点，基因表达的改变及信号通路异常，原癌基因、抑癌基因以及生长因子调控失调被认为是ADPC发展为AIPC的主要原因。但由于前列腺癌的生物学行为极其复杂，呈现多步骤、多基因复合的特点。另外，多数AIPC研究都是以激素非依赖性细胞PC3、DU145作为模型，因其不表达内源性雄激素受体而产生雄激素抵抗。但前列腺癌的发生发展，以及从激素依赖到非依赖的转变，都不可避免的经历激素与受体的结合，经雄激素-雄激素受体信号通路，将信号传递至细胞内特异靶基因而发挥作用。因此，单一研究得出的信息是有限的，也无法真正全面

3、代表临床AIPC的形成机制，雄激素非依赖性前列腺癌发病仍需进一步深入研究。本研究选择保留了人前列腺癌功能分化特征，同时具有很强雄激素依赖性的LNCaP细胞系，通过雄激素递减方法诱导建立了前列腺癌雄激素非依赖性的LNCaP-A细胞模型，该细胞模型经历了从雄激素依赖逐渐过渡到雄激素非依赖、受雄激素刺激到对雄激素不敏感的转变，可以模拟临床上在内分泌治疗过程中，前列腺癌由激素依赖发展为雄激素非依赖的过程，从形态学以及生物学行为上都更接近AIPC的形成过程，可以用来进行前列腺癌在细胞学以及分子生物学上的发生机制的初探。应

4、用基因芯片技术对此转变过程中基因表达的变化进行分析，获得差异表达基因347个，其中表达上调基因156个，表达下调基因191个。对差异表达基因进I行生物学过程、分子功能及KEGG信号通路分析和生物信息学计算，获得AIPC形成过程中的关键基因11个及其可能涉及的信号通路。采用RT-PCR及westernblot方法对各信号通路关键蛋白进行验证，结果显示，在LNCaP细胞转变为LNCaP-A细胞的过程中，p38、HSP27、IL-8表达显著升高，提示在该转变过程中，MAPK/p38信号通路可能发挥了重要作用，IL-8

5、、HSP70都可能是该途径中重要的信息传递分子。本研究通过模拟前列腺癌细胞从激素依赖性到非依赖性转变的过程，结合细胞生物学、分子生物学、生物信息学技术，从多基因、多通路靶点分析了解ADPC转变成AIPC后的基因情况，探索雄激素依赖性前列腺癌向雄激素非依赖性前列腺癌转化的可能机制，为雄激素非依赖性前列腺癌的治疗提供了新的理论依据。中文摘要前列腺癌内分泌治疗抵抗机制的初步研究前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤，死亡率居男性肿瘤的第二位。我国前列腺癌的发病率虽然低于西方国家，但近年来呈显著增长且年轻化趋势。前列腺

6、癌的持续和扩散依赖于雄激素受体传导信号，因此雄激素去势治疗是除外科手术与放射治疗外的标准前列腺癌治疗方法，多数前列腺癌患者在首次接受雄激素去势治疗后都有显著疗效。但经过短暂的缓解期后，几乎所有患者都会复发并由雄激素依赖性前列腺癌发展成高度恶化且广泛转移的雄激素非依赖性前列腺癌，使常规的雄激素去势治疗失去效果。转变后的前列腺癌治疗非常棘手，死亡率极高，因此成为危害老年男性人群健康的重大疾病。对AIPC的转变机制的研究，是目前国内外前列腺癌研究领域的热点，主要包括：雄激素受体基因的扩增、过表达以及突变，AR信号通路

7、异常等。基因表达的改变及信号通路异常，原癌基因、抑癌基因以及生长因子调控失调被认为是ADPC发展为AIPC的主要原因，研究人员运用各种技术发现了大量前列腺癌的相关基因及信号通路。但是前列腺癌的发生发展过程十分复杂，呈现多步骤、多基因复合的特点。另外，多数AIPC研究都是以激素非依赖性细胞PC3、DU145作为模型，因其不表达内源性雄激素受体而产生雄激素抵抗。但前列腺癌的发生发展，以及从激素依赖到非依赖的转变，都不可避免的经历激素与受体的结合，经雄激素-雄激素受体信号通路，将信号传递至细胞内特异靶基因而发挥作用。

8、因此，以上理论都不能合理地阐述AIPC的发生机制，雄激素非依赖性前列腺癌发病仍需进一步深入研究。本研究选择保留了人前列腺癌功能分化特征，同时具有很强雄激素依赖性的LNCaP细胞系作为对象，建立能模拟临床前列腺癌由雄激素依赖转变为雄激素非依赖过程的细胞模型，采用现代细胞生物学、分子生物学、生物信息学技术探索人前列腺癌基因表达改变，进一步揭示雄激素依赖性前列腺癌向雄激素非依赖性前列腺癌转化