探究抗真菌药物噻康唑的合成新工艺研究

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1、广东工业大学硕士学位论文抗真菌药物噻康唑的合成新工艺研究姓名：张金玲申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：方岩雄20090501摘要噻康唑是由美国辉瑞公司研发并成功推向市场的第一代咪唑类抗真菌新药，临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。经大量临床证明，噻康唑具有抗菌谱广、抗菌性强、安全性好等特点，且顺应了国内外市场对抗真菌药物的增长需求，仅在美国，抗真菌药物的年市场额就超过20亿美元，并以每年超过15％速度递增，其市场潜力非常巨大。针对噻康唑传统生产方法中存在的工艺步骤多、催化剂毒性强、环境污染大等问题，创新性地应用离子液

2、体、微波合成、微生物催化等绿色、高效的先进合成技术，对噻康唑的合成工艺进行研究开发，成功合成出中间产物(S)．2．氯．1-(2。，4’．二氯苯基)乙醇、2．氯．3．氯甲基噻吩与目标产物噻康唑。在合成过程中，对中间产物和目标产物的反应条件进行了优化设计，并在实验的基础上对当前在有机合成中广泛使用的相转移催化剂的原理和应用进行了初步的探讨，利用红外、气相色谱、气质联用、薄层色谱等技术对合成的产物进行鉴定和分析。在中间产物(S)．2．氯．1．(2’，4‘．二氯苯基)乙醇的合成过程中，主要研究以面包酵母为生物催化剂，将2，2’，4’．三氯

3、苯乙酮选择性还原为(S)．2．氯．1．(2’，4’一二氯苯基)乙醇。分别考察了反应时间、底物浓度、反应温度、pn值等因素对产率和对映选择性的影响，通过对反应条件的考察，确定2，2’，4’．三氯苯乙酮选择性还原反应最佳条件为：共底物甲醇，底物浓度0．005mol／L，酵母浓度1209／L，反应温度30℃，反应时间48h，pH6．8。在此条件下，产物产率为68．2％，ee为97．1％，具有成本低、操作简单、反应时间短、光学产率高等优点。在中间产物2．氯．3．氯甲基噻吩的合成过程中，以2．氯噻吩、多聚甲醛为原料，以离子液体【C2mim]

4、Br、[C3mim]Br、【C4mim]Br、【Csmim]Br、【C6mim]Br、【C7mim]Br、【Csmim]Br、【C12mirn]Br、[Bmim]PF6、[Bmim]BF4、[Bmim]C4F9S03和【Bmim]C1为催化剂进行氯甲基化反应，合成出产物2．氯．3．氯甲基噻吩。研究表明，离子液体可以促进2．氯噻吩的氯甲基化反应，具有相转移催化剂的效果，并且以【C4mim]Br和[Csmim]Br的催化效果为佳。通过对反应条件的考察，确定2-氯噻吩氯甲基化反应最佳条件为：催化剂【Csmim]Br，离子液体用量5％，温

5、度40℃，反应时间8h，产物收率可达92．1％。用离子液体催化2一氯噻吩氯甲基化反应，具有催化剂用量少、产品收率较高、产物易分离的特点。广东工业大学硕士学位论文在目标产物噻康唑的合成过程中，以离子液体为相转移催化剂，在微波辐射的溶剂环境下，不经分离纯化，连续完成2．氯．1．(2’，4’．二氯苯基)7--,醇的N．和O．烷基化2步反应，合成抗真菌药物噻康唑，化合物经数字熔点仪测定熔点，红外光谱和氢谱表征，确证为目标产物，收率71．8％。该方法具有操作简便、反应时间短、产率高、反应体系对环境友好、催化剂可重复回收使用等优点。通过上述研

6、究表明，经过优化后的合成路线不仅反应条件温和，操作简便，而且在总产率上也得到了较大提高，为噻康唑的工业化生产提供了一条新的思路，其合成工艺不仅具有一定的工业生产应用价值，研究结果还具有良好的经济效益与环境效益。关键词：抗真菌药物；噻康唑；离子液体·9手性醇；氯甲基化ⅡAbstractTioeonazole，anewimidazoleantifungalagent，wasresearchedbyPfizerCo．．Itismainlyusedfortreatingtheacuteorchronicdeepfungalinfectio

7、nonclinic．Becauseithasthecharacteristicsofbroadspectrumantifungal,sarongantifungalefficiencyandsecurity,thisproductwillaccupythegreatcivilmarketwiththedamandofantifungalagentincreasingrapidly．ItwillbeworthofoptimizingtheprocessforsynthesisoftioeonazoleSOthatitmoresuit

8、large—scaleproductionandimproveeconomicbenefit．ToestabHshalleffectiveandenvironmemal-friendlytechnology,weusedionicliquidand