抗癌药物奥沙利铂与dna相互作用的原子力显微镜观察研究

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1、学校代码１０２２５；学号：Ｓ１５６１８’■：、；＼．学佐冷文：；囑誦醜頓：ｙ，－占－、：．－Ｖ：，；－抗癌药物奥沙利钻与ＤＮＡ相互作用的原子力显微镜观察研究．＇＇＂Ｖ．Ｖ女非．．■．．．，指导教师姓名：刘志国教授东北林业大学：申请学位级别硕±学科专业：药物化学１论文提交日期：２０５年６月：２０１５年４月论文答辩日期授予学位单位；东北林业大学授予学位日期：２０１５年６月答辩委员会主席：论文评阁人；—．．．、成＇二巧

2、忠＾．：债織！舞為絞；油１要；：．：．边想化嫌靖＾議霉走火聲１議參．：午Ｖ．：片七片：Ｖ，ｖ炒－墙占装纖敎：避親如一、货巧１嶺，話普鉛韻：ｒ發察躁巧ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｄｅ：１０２２５ＲｅｉｓｔｅｒＣｏｄｅ：Ｓ１５６１８ｇＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｆｏｒ化ｅＤｅｒｅｅｏｆＭａｓｔｅｒｇＭｏ－ｌｅｃｕｌａｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＡｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｏｆｏｘａｌｉｌａｔｉｎａｎｄＤＮＡｓｔｕｄｉｅ

3、ｄｂａｔｏｍｉｃｇｐｙｆｏｒｃｅｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅＣａｎｄｉｄａｔｅ：ＬｉｕＲｕｉｓｉＳｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＬｉｕＺｈｉｇｕｏ乂ｓｓｏｃｉａｔｅＳｕｅｒｖｉｓｏｒ：ｐｒｅｅｅｄｒ：ＭａｓｅｒＤｅｒｅｅＡｃａｄｅｍｉｃＤｅｇＡｐｐｌｉ化ｔｇＳｐｅｃｉａｌｉｔｙ：ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙＤａｔｅｏｆＯｒａｌＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ：Ｊｕｎｅ２０１５，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ：ＮｏｒｔｈｅａｓｔＦｏｒｅｓｔｒｙ

4、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｙ摘要伯类抗癌药物是治疗多种癌症的首选药物一，其抗癌化理直是研究的热点。ＤＮＡ是生物体中非常重要的生物大分子，参与组成遗传指令引导生物发育与生命化能的运作。高迂移率蛋白参与ＤＮＡ复制、ＤＮＡ重组、基因转录、染色质重塑等生命活动的调控过程。大量文献表明，错类抗癌药物的作用祀点是ＤＮＡ分子，通过对祐类药物与ＤＮＡＷ及高迂移率蛋白相互作用的研究，能够为合成出新的有效的钻类抗癌药物提供理论依据。１．运用紫外分光光谱法研究了奥沙利钻与ＤＮＡ相互作用过程。

5、小分子药物与ＤＮＡ相互作用会引起ＤＮＡ的结构和化学性质的变化，通过这些变化可Ｗ推测它们的作用方式Ｗ及阐明作用机理。通过紫外吸收光谱中吸收峰的位置变化Ｗ及吸光度的改变来判断ＤＮＡ与小分子的作用方式。本论文运用此方巧分析ＤＮＡ与奥沙利钻的作用方式，通过实验得出ＤＮＡ与奥沙利锥相互作用后的吸收峰发生明虽的红移现象和增色效应，说明奥沙利铅与ＤＮＡ发生了嵌插作用，同时伴随静电作用。２．运用原子力显微镜在气相条件下直接观察不同浓度的奥沙利钻与长链线型ＤＮＡ、环状质粒、短寡聚核昔酸单链作用不同

6、时间后所形成的高分辨分子结构，根据结构数据分析推测了奧沙利拍与含有祀点的ＤＮＡ分子的作用机制。随着作用时间的增长ＰＵＣ１９由伸展的环状结构逐渐转变为更为紧密的带有许多结点的链内交联结构，最终转变为高度紧密的球形ＤＮＡ凝集结构一。链状的ＰＵＣ１９ＤＮＡ片段〇７７５ｂｐ）在同时间条件下随着奥沙利钻浓度增高ＤＮＡ分子结构的离度明显变离。Ｍ３ＮＡ结构高度增加并最终形成凝集结构。短寡聚核昔酸（ＡＧ）５和ＧｉｆｌＤＮＡ未与奥沙利钻作用时，在石墨表面组装出有序的平行图案，作用后逐渐形成网状和球形的

7、组装结构。这主要是由于奧沙利钻水解为具有活性的钻阳离子并与ＤＮＡ分子的囑岭碱基加合，此过程都表现为浓度和时间依赖关系。ＤＮＡ结构高度的变化可归结为钻合阳离子与ＤＮＡ碱基间形成的股内交联和股间交联结构巧致。这些交联结构可使ＤＮＡ链发生解旋和弯曲，从而形成各种超螺旋结构及结点结构而使高度增加。随着大量的活性钻阳离子加合到ＤＮＡ分子链上可导致ＤＮＡ链间的静电排斥为变小，加上奧沙利钻所带的配体环已二氨所带来疏水作用，最终导致ＤＮＡ分子凝集为球状结构。３．运用原子力显微镜观察了高迁移率蛋白

8、与ＤＮＡＷ及奥沙利钻形成的离分辨结构。高迂移率蛋白ＨＭＧＢ１它还是铺类抗癌药物的潜在祀点，在轴类抗癌药物与ＤＮＡ作用的过程中起到一定的作用。实验得出ＤＮＡ链上出现大的结点其高度与ＨＭＧＢ１与ＤＮＡ高度之和相近ＨＭＧＢ－ＤＮＡ结合物通过静电吸引结合１与奥沙，推测很可能是利巧在一起。本论文结果表明奧沙利钻和ＤＮＡ之间发生了相互作用，并与ＨＭＧＢ１相结合，实验结果可为新的有效的钻类抗癌药物的合成提