γδt17细胞在柯萨奇病毒性心肌炎发病中的作用及其机制

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1、SOOCHOWUNIVERSITY硕士学位论文题目丫5T17细胞在柯萨奇病毒性心肌炎发病中^的作用及其机制万方方研究生姓名徐薇指导教师姓名免疫学专业名称[S]抗感染免疫研究方3期2015年4月论文提交日期学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体己经发表或撰写过的研宄成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。研究生签名：一勺^)一~日期：>1工.学位论文使用授权声明本人

2、完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，BP�学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研宄所（含万方数据电子出版社）、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以釆用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年月解密后适用本规定。非涉密论文1^/论文作者签名日期导师签名期：丨厂4γδT17细胞在柯萨奇病毒性心肌炎中的作用及其机制探讨中文摘要中文摘要

3、病毒性心肌炎（VIRALMYOCARDITIS，VMC）是一类由病毒感染引起的以心肌局灶性或弥漫性炎症为主要特征的临床常见心血管系统疾病。VMC临床表现不明显且缺乏针对性诊疗手段，因此其真实发病率被低估。VMC的全球发病率估计在0.12-12%之间，且发病呈上升趋势；我国VMC的发病率为5%-15%不等。VMC已成为青少年猝死的主要原因之一，占心血管类疾病引发的青少年猝死病例的4%-20%。VMC的长久不愈容易进展为心脏纤维化、致死性扩张性心肌病（DILATEDCARDIOMYOPATHY，DCM）和心衰。作为影响人类健康的一类重要的心血管类疾病，VMC的发病机制尚未明确，临床缺少有效的诊

4、疗方法。因此，阐明VMC的发病机制具有重要的理论和实践意义。引发VMC的病毒包括肠道病毒、腺病毒、流感病毒、巨细胞病毒等，其中肠道病毒B3型柯萨奇病毒（COXSACKIEVIRUSBTYPE3，CVB3）感染引起的VMC占30%左右。CVB3为小核糖病毒科无衣壳正链RNA病毒。经粪口途径感染，入血后通过血液循环进入心脏、胰腺、脑、肝脏、肺、脾脏等，通过柯萨奇-腺病毒受体（Coxsackie-adenovirusreceptor，CAR）和辅助受体衰变加速因子（Decayacceleratingfactor，DAF）感染心肌细胞、胰腺细胞等，导致心肌炎、胰腺炎、肝炎、病毒性脑炎等症状，其中病

5、毒性心肌炎较为显著。CVB3引起的病毒性心肌炎可分为三个阶段：（1）急性病毒期；（2）亚急性免疫期；（3）慢性心肌病期。在急性期（0-3天），CVB3在心肌细胞大量复制，造成心肌直接损伤；在亚急性期（4-10天），病毒感染激活心脏局部固有免疫，导致炎症细胞因子和趋化因子的分泌以及多种免疫细胞的浸润，这一免疫浸润在第7-12天达到高峰，即所谓急性心肌炎（acuteVMC）；在感染后期，炎症减轻，启动组织修复，但炎症迁延不愈则可能进展至慢性心肌炎和纤维化。由此可见急性VMC有少量病毒直接损伤因素，但主要由心脏局部的免疫细胞浸润带来的免疫炎症损伤所介导。急性VMC期间心脏浸润细胞主要包括：巨噬细

6、胞、嗜中性粒细胞、T细胞，以及少量B、肥大细胞、树突状细胞（dendriticcells，DC）和NK等。其中巨噬细胞最多，而研究最多的是急性VMC期间Th1和Th17细胞的炎症功能。上述免疫细胞分泌的炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1和IL-17是致VMC最为相关的细胞因子。1中文摘要γδT17细胞在柯萨奇病毒性心肌炎中的作用及其机制探讨以往对VMC的研究重点大多集中于适应性免疫应答，特别是Th1、Th17、Treg等在VMC发病中的作用及机制，而针对感染早期的固有免疫研究较少。固有免疫是机体抗感染的第一道防线，发挥早期非特异抗病原体作用，更重要的是，固有免疫细胞如巨噬细胞和

7、DC表面或胞内的多种模式识别受体（PRRs）通过识别病原体特定的病原相关分子模式（PAMPs），激活固有免疫信号通路，启动促炎因子和I型干扰素（IFN）分泌和抗原提呈相关分子（MHCII和B7）高表达，因此固有免疫对于启动和调控后续T、B适应性免疫应答格局起关键作用。国内外学者陆续报道了感染早期心脏浸润的巨噬细胞、NK、T细胞功能以及TLR1-TLR9、RIG-1等PRRs介导的固有免疫炎症作用对于VMC发生的