g偶联蛋白受体同源模建及吡唑类激动剂构效关系研究

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1、分类号ｉＱ８１６单位代码：１０１扮研究生学号；２０１２３４Ｅ００３密级：公开巧林大学硕古学位论义Ｇ偶联蛋白受体同源模建及即：１座类激动剂构效关系研究ＧＣｏｕｌｉｎｒｏｔｅｒｉｎＳｔｕｄｏｎｔｈｅＳｔｒｕｃｔｕｅＡｃｔｉｖｉｔＲｅｔｉｏｎｓｈｉｐｇｐｙｙｌａｐｏｆｔｈｅＲｅｃｅｐｔｏｒＨｏｍｏｌｏｇｙＭｏｄｅｌｉｎａｎｄｔｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅａｏｎｉｓｔｇｇ作者姓名；金鹏专业：生物工程研究方向：蛋白质工程指导教师：任晓东教授培养单位；生命科学学院２０１５年１１月

2、未经本论文作者的书面授权，巧法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，巧不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限。）。否则，应承担侵权的法律责任吉林大学硕±学位论文原创性声明，本人郑重声明：所呈交学位论文是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，木论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对木文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律

3、结果由本人承担。学位论文作者签名；日期；２０１５年９月１５日G偶联蛋白受体同源模建及吡唑类激动剂构效关系研究GCouplingproteinStudyontheStructureActivityRelationshipoftheReceptorHomologyModelingandtheEffectoftheagonist作者姓名：金鹏专业名称：生物工程指导教师：任晓冬副教授学位类别：工学硕士学位答辩日期：2015年11月20日中文摘要中文摘要G蛋白偶联受体是重要的从胞外向胞内传递信息的膜受体，能结合和调节G蛋白活性。烟酸受体G偶联蛋白受体109A(

4、GPR109A)是心血管疾病和脂代谢紊乱等疾病治疗的重要靶点蛋白，但因属于膜蛋白，其晶体结构一直未被解析，给药物设计带来挑战。本文基于鼠类PUMA-G晶体结构，采用同源模建的方法构建GPR109A的三维结构并运用RamachandranPlot和Profile-3D对模型进行评估，通过加力场，加膜，loop等方法对模型进行优化，得到最优模型并计算得到12个可能的活性位点。构建GPR109A的吡唑类激动剂药物小分子，通过最陡下降法和共轭梯度法得到药物小分子的最稳定构象。用Libdock方法将激动剂对接至蛋白各活性位点，获得二者作用模型。我们分析各活性位点氨基酸分布

5、情况，并以3-羧酸5-甲基吡唑为参考分子探讨药物与各蛋白活性位点相互作用情况。本实验对设计G偶联蛋白受体109A吡唑类激动剂有理论指导意义。采用三维定量构效关系的方法，经过构建G109B激动剂分子、确定构象、分子叠合的步骤，我们采用比较分子力场分析法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）分别建立G蛋白偶联受体激动剂的3D-QSAR模型来分析46个G蛋白偶联受体激动剂的分子结构与生物活性之间的定量关系。其中，CoMFA模型的交叉验证系数q²=0.472，相关系数r²=0.920，标准偏差SE=0.212；CoMSIA模型的决定系数q2=0.498

6、，非交叉验证系数r²=0.803，标准偏差SE=0.332。相关数值表明该模型具有较好的预测能力。关键词：G蛋白偶联受体，同源模建，分子对接，比较分子力场分析法，比较分子相似性指数分析法AbstractAbstractNiacinreceptorg-coupledproteinreceptor109A(GPR109A)isanimportanttargetproteinofthetreatmentofcardiovasculardiseasesanddisordersoflipidmetabolismdiseases.SinceGPR109Aisonemembr

7、aneproteinwhosecrystalstructurehasnotbeenresolved,therearemanychallengestodrugdesignonthereceptor.BasedonthemousePUMA-Gcrystalstructure,thethreedimensionalstructureofGPR109Awasbuiltbyusinghomologymodelingmethod.EvaluatedthemodelbyusingtheRamachandranPlotandProfile-3D,optimizedthemode

8、lthroughthea