霉酚酸酯对小鼠肝脏热缺血-再灌注损伤的保护作用

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1、上海交通大学医学院硕士学位论文论文题目霉酚酸酯对小鼠肝脏热缺血-再灌注损伤的保护作用研究生姓名：施敏敏学号：9107009055指导老师：陈皓主任医师导师组成员：刘炳亚研究员邓侠兴主任医师学科专业：外科学（普外科）论文提交日期：2015-4-13霉酚酸酯对小鼠肝脏热缺血-再灌注损伤的保护作用Investigationoftheprotectiveeffectofmycophenolatemofetilonhepaticwarmischemia-reperfusioninjuryinmice研究生姓名：施敏敏学号：9107009

2、055指导老师：陈皓主任医师导师组成员：刘炳亚研究员邓侠兴主任医师研究方向：肝脏缺血-再灌注损伤申请学位：医学硕士培养单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院论文提交日期：2015-4-13关键词：肝脏；热缺血-再灌注损伤；霉酚酸酯；自噬；TLR4基金项目：国家自然科学基金面上项目（81470894）上海交通大学硕士学位论文上海交通大学硕士学位论文上海交通大学硕士学位论文中文摘要霉酚酸酯对小鼠肝脏热缺血-再灌注损伤的保护作用目的：观察霉酚酸酯（MMF）对小鼠部分肝脏热缺血-再灌注损伤过程中TLR4表达、自噬的诱导及炎症反应的影响，

3、揭示MMF对肝脏保护新的作用机制。方法：采用小鼠肝脏部分热缺血-再灌注模型。雄性Balb/c小鼠随机分为对照组、MMF组、氯喹（CQ）组和MMF+CQ联合用药组（n=6），再灌注1h、6h和24h。通过HE染色观察肝脏组织病理学改变，检测血清谷丙转氨酶（ALT）水平观察肝脏功能变化；采用RT-PCR检测肝组织相关炎症因子TNF-α及IL-6mRNA水平，Westernblot测定肝脏TLR4、HMGB-1以及自噬相关标志物LC3、p62、Beclin-1及凋亡相关标志物Caspase-3、Bcl-2等蛋白的表达水平。结果：与对

4、照组比较，MMF预处理、CQ预处理及联合用药组小鼠肝脏热缺血-再灌注后肝组织损伤均明显减轻，血清ALT水平、肝脏病理Suzuki’s评分在再灌注各时间点（1h、6h、24h）均显著低于对照组（P<0.05）。MMF组TLR4、LC3II/I比值在再灌注1h时显著高于对照组（P<0.05），电镜结果亦显示MMF上海交通大学硕士学位论文组自噬小体明显增多。MMF组可显著降低p-NF-κB转录水平，其下游TNF-α及IL-6mRNA表达亦显著减少（P<0.05）。同时，MMF组显著减少Caspase-3表达及TUNEL阳性细胞数。结

5、论：MMF可通过诱导肝脏细胞自噬增加来有效减轻小鼠肝脏热缺血-再灌注损伤，其机制可能通过激活TLR4、HMGB-1信号通路；同时MMF可显著降低肝脏炎症反应、减少肝细胞凋亡。关键词：肝脏；热缺血-再灌注损伤；霉酚酸酯；自噬；TLR4上海交通大学硕士学位论文Investigationoftheprotectiveeffectofmycophenolatemofetilonhepaticwarmischemia-reperfusioninjuryinmiceAbstractObjectiveToinvestigatetheprot

6、ectiveeffectsandnewlypossiblemechanismsofmycophenolatemofetil(MMF)ontheexpressionofToll-likereceptor4,autophagyinductionandinflammationinhepaticwarmischemia-reperfusioninjuryinmice.MethodsThepartialhepaticwarmischemia-reperfusionmodelwasestablishedinmice.Atotalof96h

7、ealthymaleBalb/cmiceweredividedrandomlyinto4groups(24miceeachgroup):GroupA,controlgroup;GroupB,mycophenolatemofetil(MMF)group;GroupC,chloroquine(CQ)group;GroupD,MMFplusCQcombinationgroup.Accordingtoreperfusiontime,everygroupwasdividedintofoursubgroupsrandomly:shamop

8、eration,1h,6hand24hafterreperfusion.HistopathologicalanalysisandserumALTlevelwereexaminedforassessingliverfunctionanddegreeofhepaticdamage