HER2靶向性生物分子的核素标记及SPECT_CT分子影像

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1、学校代码：10270分类号：O61学号：152200733硕士学位论文HER2靶向性生物分子的核素标记及SPECT/CT分子影像学院：生命与环境科学学院专业：无机化学研究方向：分子影像与分子探针研究生姓名：张健指导教师：王明伟副研究员周治国副教授完成日期:2018年3月上海师范大学硕士学位论文摘要论文题目：HER2靶向性生物分子的核素标记及SPECT/CT分子影像学科专业：无机化学学位申请人：张健指导教师：王明伟副研究员周治国副教授摘要HER2是人类表皮生长因子受体家族中的一员，在大多数常见癌症中过表达，比如乳

2、腺癌、卵巢癌、胃癌和肺癌等，而在正常细胞中几乎不表达。研究表明，HER2的表达水平与肿瘤的增殖、浸润和癌症患者的生存与预后等密切相关，使HER2成为肿瘤影像诊断、治疗和检测标志物的重要靶点和研究领域。分子影像为癌症的诊断和治疗评估提供了一种无创性、定量的、分子/细胞层次的功能影像方法，可以实现癌症的早期诊断和及时动态的预后评估，能够显著提高癌症的治疗质量和患者生存率。因此，以HER2为靶点，发展HER2特异性分子影像探针，在肿瘤影像诊断和治疗评价等领域中将有巨大的转化应用前景和潜力。本论文开展了特异性靶向HER

3、2的生物分子的核素标记及相应的SPECT/CT显像研究，以期发展出具有临床转化应用前景的分子探针。本论文共分为四个部分。第一章是绪论，主要介绍了本论文的研究背景和现状，概括了HER2在癌症诊断和治疗中的重要作用及相应的靶向HER2的分子探针的研究，从而提出了本论文的研究思路。第二章是利用放射性核素125I和99mTc标记曲妥珠单抗，并对其进行SPECT/CT显像。首先我们利用125I简单快速标记曲妥珠单抗，标记率良好。之后，我们研究了125I-Tz分别在HER2高表达和低表达的肿瘤细胞中的摄取，证明了曲妥珠单抗

4、对HER2的靶向特异性。最后，尾静脉注射125I-Tz至HER2高表达肿瘤小鼠模型中，利用SPECT/CT分子影像实时跟踪监测，根据显像结果显示出125I-Tz的肿瘤特异靶向能力，其后的生物分布实验也显示出125I-Tz在正常组织和器官中摄取较低，说明其在体内代谢清除率较高。而99mTc标记曲妥珠单抗时需要螯合剂，因此，我们首先将DTPA成功连接在曲妥珠单抗上。在对标记条件实现优化后，99mTc标记DTPA-Tz得到了较好的标记率和放化纯度。99mTc-DTPA-Tz的SPECT/CT显像结果显示，肿瘤摄取较低

5、，可能是99mTc的半衰期较短与曲妥珠单抗的体内代谢循环周期较长不一致的结果。因此我们在后期聚焦于尺寸较小的HER2靶向的生物分子。第三章是利用放射性核素125I和99mTc标记纳米抗体，并对其进行SPECT/CTI摘要上海师范大学硕士学位论文显像。首先筛选出具有HER2靶向能力的纳米抗体，通过HPLC确定其纯度。之后，我们利用125I简单快速标记无组氨酸标签的纳米抗体N214和N216，获得良好的标记率。我们对125I标记的纳米抗体进行SPECT/CT显像。显像结果表明，125I-N214和125I-N216

6、的肿瘤摄取并不高，没有表现出特异靶向能力。随后，我们利用含有组氨酸标签的纳米抗体His-Nb108，通过三羰基锝标记法将99mTc成功标记。99mTc-His-Nb108的SPECT/CT结果显示，其肿瘤摄取较低，体内代谢清除快，只在肾中摄取较高，说明其主要通过泌尿系统排泄。鉴于纳米抗体的筛选处于初步阶段且筛选周期较长，因而我们后续选择了已被筛选出的多肽作为研究对象。第四章是利用放射性核素99mTc标记多肽，并对其进行SPECT/CT显像。在此，我们选用HYNIC作为螯合剂，利用EDDA和tricine作为共配

7、体，99mTc分别标记了连接有HYNIC的多肽LTVSPWY和YLFFVFER。ITLC结果显示，HYNIC-LTVSPWY的标记率良好，而HYNIC-YLFFVFER的标记率一般。之后，我们研究了99mTc-HYNIC-LTVSPWY在生理盐水和血清中的放化纯度的变化，发现其在体外环境中的稳定性良好。最后，我们对99mTc-HYNIC-LTVSPWY和99mTc-HYNIC-YLFFVFER分别进行SPECT/CT显像，结果显示出两者在体内代谢较快，能较快到达肿瘤。而99mTc-HYNIC-LTVSPWY在体

8、内的稳定性更好，且其肿瘤靶向能力更好。第五章是总结与展望。本章对实验部分的结果和分析进行了总结，概括了不同的HER2靶向的生物分子的核素125I和99mTc标记及SPECT/CT影像效果，并对HER2靶向的分子探针的发展作进一步的展望。关键词：肿瘤；HER2；曲妥珠单抗；纳米抗体；多肽；核素标记；SPECT/CT；分子影像II上海师范大学硕士学位论文AbstractAbstractHE