水飞蓟素联合吡喹酮治疗小鼠血吸虫病肝纤维化的实验研究

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1、分类号学号S2012010104学校代码10927密级硕士学位论文水飞蓟素联合吡喹酮治疗小鼠血吸虫病肝纤维化的实验研究学位申请人：张丽君学科专业：药学指导教师：沈定文教授虞冬辉主任医师答辩日期：2015年5月29日目录缩略词⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2ABSTRACT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6第一部分小鼠日本血吸虫病肝纤维化模型构建⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10结果

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16第二部分水飞蓟素联合吡喹酮治疗小鼠血吸虫病肝纤维化的实验研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35攻读学位期间取

3、得的学术成果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40缩略词ECMExtracellularmatrix细胞外基质SEASolubleeggantigen可溶性虫卵抗原PZQPraziquantel吡喹酮SILSilymarin水飞蓟素ALTAlanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶ASTAspartateaminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶TGF-β1TransformingGrowthFactor-β1转移生长因子β1MMP-2Matrixmetalloproteinase-2基质金属

4、蛋白酶-2PDGFPlatelet-derivedgrowthfactor血小板衍生生长因子TNF-αTumornecrosisfactor-α肿瘤坏死因子-αHSCsHepaticstellatecells肝星状细胞MMPsMatrixmetalloproteinases基质金属蛋白酶TIMPsTissueinhibitorsofmetalloproteinsase金属蛋白酶抑制因子MFBMyofibroblast肌成纤维细胞5-HT5-hydroxytryptamine5-羟色胺APCAntigenpresentingcell抗原呈递细胞ThThelpercell辅助性

5、T细胞IL-1Interleukin-1白介素-1IL-6Interleukin-6白介素-6IL-10Interleukin-10白介素-101水飞蓟素联合吡喹酮治疗小鼠血吸虫病肝纤维化的实验研究硕士研究生张丽君指导教师沈定文中文摘要血吸虫病是一种严重危害人类健康的人兽共患寄生虫病,全球约有2.39亿人感染血吸虫病，我国流行的仅为日本血吸虫。以细胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)过度沉积肝脏形成纤维瘢痕为主要特征的虫卵肉芽肿和纤维化是血吸虫病对人体最突出的损害。目前，吡喹酮（Praziquantel，PZQ）是治疗血吸虫病最有效的药物，能高效杀死血

6、吸虫成虫，但不能杀灭虫卵，沉积肝脏的虫卵能够继续释放可溶性虫卵抗原(Solubleeggantigen，SEA)，导致肝纤维化的继续发生和发展。所以，及时有效的抗纤维化治疗对于慢性血吸虫病患者来说是非常必要的。目前还没有确切有效的化学合成药物能够治疗肝纤维化，而天然药物在这方面则表现出了极大的优势。水飞蓟素(Silymarin，SIL)是从水飞蓟的种子中提取的一类黄酮木脂素类化合物，已证实对多种肝损伤都具有保护作用，但SIL联合PZQ对血吸虫病肝纤维化是否有效还未见报道。本实验以感染日本血吸虫的小鼠为模型，观察SIL对血吸虫病肝纤维化的治疗效果并探讨可能的机制。本实验分为以

7、下两部分：一、小鼠日本血吸虫病肝纤维化模型构建日本血吸虫尾蚴敷贴法感染昆明小鼠构建日本血吸虫病肝纤维化模型，感染6w、8w、10w、12w后分别取材，HE染色对小鼠肝脏组织进行病理学检查，Masson染色观察感染后不同时期小鼠肝脏的胶原纤维沉积情况以及肝纤维化程度的动态变化过程。结果，小鼠感染日本血吸虫6w后，急性虫卵肉芽肿形成。到12w，肉芽肿2病灶周围出现明显的肝纤维化特征。Masson染色结果显示感染日本血吸虫尾蚴6w后，肝脏有胶原纤维沉积，可以作为开始给药治疗的标志。二、SIL联合PZQ治疗小鼠血吸虫病肝纤