fhit、p16蛋白在肝细胞肝癌组织中的表达相关性及其临床意义

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1、学校代码10459学号或申请号201212443339密级公开硕士学位论文FHIT、P16蛋白在肝细胞肝癌组织中的表达、相关性及其临床意义作者姓名：雷华文导师姓名：马秀现学科门类：医学专业名称：普通外科学培养院系：第一附属医院完成时间：2015年3月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterExpression,significanceofFHITandP16inHCCtissuesandtheircorrelationByHuawenLeiSupervisor:Prof.XiuxianMaDep

2、artmentofHepatobiliaryandPancreaticSurgeryTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMarch2015原创性声明本人郑S声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导卜，独立进行研宄所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：曰期产夂月#学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学

3、。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者日期：x年芗月I摘要FHIT、P16蛋白在肝细胞肝癌组织中的表达、相关性及其临床意义硕士研究生雷华文导师马秀现郑州大学第一附属医院河南郑州450052摘要背景原发性肝细胞肝癌(h

4、epatocellularcarcinoma,HCC)在新的癌症诊断中占据第六位,也是全球癌症死亡的第三个最常见的原因。对于肝癌目前的治疗效果还远远不能令人满意，其五年存活率大约只有10％。肝移植在目前被认为是其唯一的治愈性疗法，然而肝癌晚期和不能切除的肝细胞癌患者占了80％以上，而这些患者又是不适合进行肝脏移植或手术切除的。常见的一些化疗方案，如使用常规的具有细胞毒性的药物，例如阿霉素，顺铂和氟尿嘧啶的化疗，这也是一种治疗手段，特别是针对晚期肿瘤患者的临床治疗。然而因为严重的毒性反应和高复发率，这些治疗的存活时间也仅仅只能维持在大约六个月左右。因此，研究探索HCC新

5、的检测或者治疗手段就显得尤为必要和迫切。对于肿瘤发生发展过程中的生物活动一直是诸多学者研究的热点，肿瘤抑制基因和癌基因的活动也已经证实在肿瘤发生中的启动作用，还有不少分子集团、分子通路以及转录蛋白也起到十分重要的作用。脆性组氨酸三联体(fragile[1]histidinetriad,FHIT)是1996年Ohta等研究人员提出的一个新抑癌基因，该基因存在于绝大多数的正常器官组织中，跨越位点FRA3B，位于染色体的3q14.2区域，其高度同源于组氨酸三联体蛋白，因此被定义为FHIT，其通过诱导细胞凋亡，阻滞细胞的生长周期来发挥抑制肿瘤增殖的作用。但在人类的多种恶性肿瘤

6、中(膀胱癌、胃癌、肺癌、食管癌、结肠癌等）呈现出杂合缺失，转录差错，I摘要从而引起FHIT蛋白的表达降低甚至缺失，最终导致其抑癌作用降低甚至丧失。另外近年来新发现的一种多肿瘤抑制的基因(multipletumorsuppressor，MTS1)，即为P16基因，由P16基因所表达的大约16KD的蛋白质分子被命名为P16蛋白，CDK(cyclin-dependentkinase，CDK)的活性功能是细胞进入生长周期的前提条件，而细胞周期蛋白(cyclin)一定要和CDK发生结合，而结合所形成的cyclin复合体才可以活化，Rb基因的表达产物P110Rb蛋白磷酸化依赖于c

7、yclin复合体，活化后的Rb蛋白能够使得细胞进入G1-S期的生长周期，而在此过程中P16[2-4]蛋白作为始动因素，其作用是抑制CDK的生物活性。一旦P16基因因缺失、甲基化或者发生基因突变而不能表达P16蛋白时，细胞内竞争性结合CDK4的能力就会下降，对于细胞有丝分裂活动就不能进行有效地阻断，这样会导致CDK4和细胞周期蛋白的结合增多，从而使得有丝分裂活动在细胞内变得活跃，最终演变为细胞的生长活动失去控制。有报道提出恶性肿瘤的组织学分级可能与P16基因的表达不存在明显的因果关系，而与肿瘤的淋巴结转移和TNM分期[5]有关，由此可能提示P16蛋白可