c-jnk信号通路对心梗后大鼠心肌钾通道重构的氧化还原调控机制

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1、授予单位代码10089学号或申请号13464HebeiMedicalUniversity硕士学位论文在职科学学位c-JNK信号通路对心梗后大鼠心肌钾通道重构的氧化还原调控机制学位申请人：王乐导师：刘刚教授郑明奇副教授专业：内科学2015年3月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公幵和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材

2、料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。研究生签名：j导师签章二级学院领导盖章：yo十年穸月河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研宄工作及取得的研宄成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人己经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研宄生签名目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3研究论文c-JNK信号通路对心梗后

3、大鼠心肌钾通道重构的氧化还原调控机制前言……………………………………………………………………5材料与方法……………………………………………………………5结果……………………………………………………………………7附图……………………………………………………………………10讨论……………………………………………………………………13结论……………………………………………………………………15参考文献………………………………………………………………15综述心房颤动与心肌细胞氧化还原系统调控…………………………19致谢……………

4、……………………………………………………………32个人简历……………………………………………………………………33中文摘要c-JNK信号通路对心梗后大鼠心肌钾通道重构的氧化还原调控机制摘要目的：在氧化应激所致的心肌肥厚及凋亡中，c-JUN氨基末端激酶（JNK）是十分重要的调节因子，但其对心肌离子通道重构的调控机制还并不清楚。因此,本研究目的是明确大鼠心梗（MI）6-8周后c-JNK信号通路在电压门控钾通道(Kv)重构中的作用和内在调控机制。方法：雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠购自河北医科大学实验动物中心。取

5、体重180～200g的雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠建立心肌梗死动物模型，于手术后6-8周，对大鼠腹腔注射超剂量戊巴比妥钠（100mg/kg）麻醉，摘出心脏,并使用Langendoff法通过冠状动脉进行胶原酶灌流，获得单一分离的心室肌细胞，在CO2培养箱中孵育4小时后,对心肌细胞样本进行全细胞膜片钳试验记录电压门控钾通道电流（Ito）和分子生化分析。本研究使用非放射性JNK激酶分析kit（CellSignalingTechnology)进行c-Jun活性测定。结果：1使用免疫印迹法显示心梗后JNK活性显著升

6、高约1倍，而电压门控钾通道电流（Ito）显著降低（Sham组：28.9±3.1pA/pF，n=20；MI组：15.2±2.7pA/pF，n=15；P<0.05）；2心梗后心室肌细胞经JNK抑制剂SP60012510M处理4小时后，Ito电流密度可恢复至对照组水平（SP600125+MI：31.6±3.5pA/pF，n=11；Sham组：28.9±3.1pA/pF，n=20；P<0.05）；且假手术组经SP600125处理后的最大Ito电流强度（27.9±3.6pA/pF，n=9）和未经处理的假手术组无统计学差异。心梗心肌

7、经膜渗透性蛋白抑制剂JNKI-1（10μM）处理后，Ito密度也有显著增加，而假手术组经相同处理后无改变；3硫氧还蛋白（Trx）还原酶抑制剂金诺芬（AF）显著抑制了SP600125对心梗大鼠心肌Ito电流的增大作用（MI+AF+SP600125：15.7±3.3pA/pF，n=17），而AF对假手术组Ito无明显影响；4JNK抑制剂SP600125治疗后心梗心肌的Kv4.2蛋白表达量显著增1中文摘要大，尽管未完全回复到假手术组心肌水平，与先前在心梗心肌所观察到的Ito电流改变一致。而JNK抑制并没有明显改变假手术组心肌的

8、Kv4.2蛋白表达量。结论：心梗后心肌钾通道重构是氧化还原敏感的，可能通过持续性激活c-JNK信号通路促进Ito重构。本研究结果表明，在心梗心肌中，JNK活性显著增高，降低Kv通道的电流密度；抑制JNK信号通路后可显著改善Kv通道重构，这一过程可能被硫氧还原蛋白系统所调控。关键词：心肌梗死,c-JNK氨基末端激酶,硫