结核分枝杆菌亚单位疫苗lt69的研究和抗持留菌药物的筛选

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3、己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中Ｗ明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。？￣＾｜令＞期文．论文作者签名：午奮日：关于学位论文使用授权的声明本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大、学。本人完全了解兰州大学有关保存使用学位论文的规定，同意学校保存或向国家有关部口或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借瞬；本人授权兰州大学可Ｗ将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检。、索，可Ｗ采用任何复制手段保存和汇编本学位论文本人离校后发表使用学

4、位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时一署名单位仍然为兰州大，第学。本学位论文研究内容：□可！Ｍ公开□不宜公开，己在学位办公室办理保密申请，解密后适用本授权书。一＂＂（请在１＾＾上选项内选择其中项打＞／）、，知裏、马＾导师签名论文作者签名：：手’Ｗ，！？《日期：如＾日期；Ｊ２第一部分结核分枝杆菌亚单位疫苗ＬＴ６９的构建及其保妒效应和免疫记忆特性的研究摘要研究背景结核病一（ｔｕｂｅｒｃ山ｏｓｉｓ）是种严重危害全球的重大传染性疾病，？主要由结核分枝杆菌口化■（口ｃ／ｍ的感染引起。结核病的病死率在传

5、染性疾病中居于第二位，仅次于人免疫缺陷病毒感染（ｈｕｍａｎｍｓ一ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｖＨＩＶ巧ｉ，）的致死率。我国是结核病高发国家之，其发病率和死亡率长期据我国甲〇、己类传染病前列，占全球总结核病病例数的１１／〇。结核病难于控制的主要原因是缺乏有效的结核病疫苗。另外，结核分枝巧菌可Ｗ在人体巨嗤细胞内Ｗ潜伏状态存在，借此逃避机体免疫系统和药物对其的表，伤作用。（Ｂａｃ－卡介苗ｉｌｌｅＣａｌｍｅｔｅ加紅ｉｎＢＣＧ）是目前临床应用广泛的，预防结核病的疫苗，但是接种ＢＣＧ预防结核病的保护效应不确定。ＢＣＧ接种可Ｗ预防儿童患严重

6、的粟粒性结核及脑膜炎结核，但是ＢＣＧ的保护性免疫反应随着年龄的增加逐渐减弱，对成人肺结核缺乏有效的免疫保护。目前，处于研究阶段的新型结核分枝杆菌疫苗包括活菌疫苗和亚单位疫苗。人们普遍的观点认为，亚单位疫苗可Ｗ用于加强ＢＣＧ免疫所引起的免疫应答，进而延长并维持ＢＣＧ的护效果。我们前期共构建并评价了６个融合蛋白亚单位疫苗ＥＳＡＴ６－Ａｇ８５Ｂ－－－Ｍ化－１９８８Ｍ化ＭＨ－－Ｍ巧６４１９０．４ＡＭＭ１ＨＭ化（Ｅ０．４ｓＸＥＳＡＴ．４），ｐ（）６８Ｍ化１０．４，，Ａ８５ＢＥＳＡＴ６－Ａ８５ＢＥＳＡＴ６－ＲｆＥｇ，，ｇ和ｐ发现ＥＡ

7、ＭＭ保护效果最好。此外，ＥＡＭＭ（仅由结核分枝杆菌复制期抗原组成）和ＭＨ（由结核分枝杆茜复制期和潜伏期抗原组成）联合应用时，其保护效果比单独应用时更好。研究目的为了建立对不同生长状态结核分枝杆菌的免疫力，本研究选择具有免疫优势的结核分枝杆茜复制期抗原和休眠期抗原，构建融合了结核分枝杆菌多阶段抗原的亚单位疫苗。此外，探索抗原剂量和免疫调节剂雷帕霉素对亚单位疫苗所诱导的免疫记忆的作用，Ｗ研究影响亚单位疫苗长期保护效率的因素。研究方法在本研究中，我们结合结核分枝杆菌复制期抗原ＥＳＡＴ６，Ａｇ８５Ｂ，－－ＭＰＴ６４Ｍ比８Ｘ－

8、．４ＡＴＡ，和潜伏期