罗格列酮抑制大鼠胚肺成纤维细胞转化及胶原合成的机制

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：黔导师签章：诣励毒二级研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包括其他人已经发表或撰写的研究

2、成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。导师签章：钞蹈州未年墨月习日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4英文缩写⋯⋯IO0O0QO⋯⋯00600⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7研究论文罗格列酮抑制大鼠胚肺成纤维细胞转化及胶原合成的机制前言⋯······”一⋯””一”“⋯一”“一一”一⋯””一“”一⋯””⋯⋯一””·9刖舌“一”””“⋯”一””“⋯””一一”一”⋯“一”“一””一””一”“一””。材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9结果⋯···⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“⋯一⋯”⋯⋯⋯⋯⋯⋯19附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21讨论·⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一”⋯一⋯⋯一一⋯”⋯⋯·26结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一·⋯⋯⋯⋯29参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯000⋯000·⋯⋯000⋯⋯⋯30综述PPARy与肺纤维化的关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34致谢·······⋯·····⋯⋯··⋯⋯····⋯·····⋯····⋯⋯··⋯·····⋯····⋯···⋯····43个人简历⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯00600⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44中文摘要罗格列酮抑制大鼠胚肺成纤维细胞转化及胶原合成的机制摘要目的：特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)是特发性间质性肺炎中最常见的一种类型，肺纤维化目前发病机制尚不明确，病理以肺泡上皮细胞损伤，炎性细胞浸润，肌成纤维细胞聚集，细胞外基质成分堆积为主要特征。因此，炎症反应与增生性改变被视为IPF的两个重要阶段。罗格列酮属于噻唑烷二酮类药物，是过氧化物酶体增殖活化受体y(PPAR-，l,)的合成配体，PPAR-7被配体激活后进而发挥生

5、物学作用。临床上PPAR-7激动剂多用于治疗2型糖尿病，但近几年研究表明PPARy激动剂罗格列酮能延缓肺纤维化进程。罗格列酮可能通过调节炎症反应、调节巨噬细胞功能、促进细胞凋亡及转化、调节基底膜增厚反应和细胞外基质沉积等多种机制发挥对肺纤维化的抑制作用。博来霉素致大鼠肺纤维化模型证实了罗格列酮对肺纤维化的进展有抑制作用。纤溶酶原激活物抑制剂．1(Plasminogenactivatorinhibitor．1，PAI。1)是丝氨酸蛋白酶抑制剂(SERPIN)家族员之一，纤溶系统的主要抑制物，可迅速、有效地抑制尿激酶型纤溶酶原激活剂(u

6、PA)和组织纤溶酶原激活剂(tPA)的活性，并且本身还能与细胞外基质(ECM)的玻璃结合蛋白成分结合，使其成为ECM的一个组分，是调节纤溶系统促进肺纤维化发生的中心环节。目前国内外已有关于PPAR-7激动剂罗格列酮可以抑制PAI．1的表达进而延缓肾脏纤维化进程的报道，本研究中初步探讨罗格列酮是否通过抑制PAI．1的表达调节肺纤维化的病理生理过程，进而延缓肺纤维化进程，并初步探讨罗格列酮延缓肺纤维化的可能信号机制。方法：1将本科室液氮冻存的大鼠胚肺成纤维细胞复苏2罗格列酮对成纤维细胞的影响及信号转导通路参照前人实验结果，罗格列酮最佳给

7、药浓度为30umol／L，根据我们前期研究结果，PAI．1最佳加药浓度为20ug／ml，细胞分组：Control组、中文摘要Rosiglitazone组(30umol／L)、Rosiglitazone+PAI．1组(30umol／L+20ug／m1)，应用westernblotting法分别测定24h、48h和72h小时PAI．1、0【一SMA、AKT、P．AKT、ERK、P．ERK蛋白的表达，RT-PCR分别测定24h的PAI-1、a-SMA、I型胶原、Ⅲ型胶原mRNA的表达。3统计学处理数据用均数士标准差(X+SD)表示，采用社

8、会科学统计程序(StatisticalProgromforSocialSciences13．O)进行统计学分析，观察组与对照组的样本均数比较采用单因素方差分析，P<0．05为差异有统计学意义。比较组间差异，有显著差异者用S—N-K法进