碳青霉烯类耐药斯坦利沙门菌的发现及其耐药机制研究

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1、万方数据专业病原生物学复旦大学博士研究生学位论文碳青霉烯类耐药斯坦利沙门菌的发现及其耐药机制研究TheFindingofCarbapenem-resistantSalmonellaStanleyandResistanceMechanisms博士研究生：黄金伟导师：王明贵教授导师组成员：徐晓刚副教授郭庆兰博士王明华博士复旦大学上海医学院二零一三年四月一专一二，平四月万方数据论文独创性声明本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究

2、的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确的声明并表示了谢意。作者签名矗参#作者签名：．夔．j兰．里论文使用授权声明日期：兰竺C『本人完全了解复旦大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定。储签名连墅导师签名逛‘期：型』7万方数据目录lIilllllilllllllllllllllllllllllllllllllllllY2704166中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯巧第一部分碳青霉烯类耐药斯坦利沙门菌的发现⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11第二部分碳青霉烯类耐药斯坦利沙门菌的耐药机制及耐药性传播特点⋯⋯30第三部分pHS36-NDM质粒序列测定与NDM-1生物信息学分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯54论文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯74论文创新点与展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、·：⋯⋯⋯⋯⋯·75参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯76综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯83附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯93致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯102万方数据博士学位论文摘要中文摘要抗生素无疑是20世纪最伟大的发现之一，挽救了无数患者的生命。但是由于目前临床医疗及其他领域抗菌药的大量应用，导致细菌耐药性急剧增加，多重耐药细菌层出不穷，给临床治疗带来巨大的挑战。细菌产水解抗菌药的酶是主要耐药机制之

5、一。肠杆菌科细菌作为临床上主要的病原菌，产ESBLs及AmpC酶是耐13-内酰胺类抗生素的主要机制，其中碳青霉烯类抗生素对ESBLs及AmpC酶稳定，是治疗这些多重耐药菌感染的主要药物。近几年，碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的不断出现，对全球人类健康造成严重威胁。只有极少数的抗生素如多粘菌素、替加环素、磷霉素等可能对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌有效。2009年报道发现编码一种新碳青霉烯酶的基因blaNDM．1，由于携带该基因的细菌耐药性强，呈洲际传播，被称为“超级细菌”，令全世界为之恐慌。深入研究NDM．1，掌握其特点，对于治疗及控制传播有重要意义。

6、沙门菌病(salmonellosis)是一种重要的人畜共患病，沙门菌是其病原菌。沙门菌作为最重要的食源性传染病病原菌之一，常导致爆发流行。自1885年Salmon和Smith分离到猪霍乱沙门菌以来，对沙门菌的研究历史己有100多年。目前，己发现的沙门菌的血清型有2000多种。抗生素的应用对控制和预防沙门菌病发挥了巨大的作用，然而随着抗菌药的滥用和不当使用，沙门菌的耐药性日趋严重，表现为多重耐药甚至碳青霉烯类耐药。2011年美国科学家在一位从印度转送至美国就医的患者的直肠拭子中分离到产NDM．1亚胺培南耐药沙门菌；、2012年9月法国微生物工作者

7、再一次在一位从印度转送至法国就医的患者尿液中分离到产NDM．1沙门菌，此两株沙门茵均在细菌监测过程中发现，当时并未造成感染。虽然目前碳青霉烯类耐药沙门茵鲜有报道，但是由于沙门菌传染性强，一旦耐药细菌及耐药基因的传播，将严重危害人类的健康，因此沙门菌的耐药性上升更加受到关注。课题组首次从一位高热伴腹泻患儿的粪便中培养到碳青霉烯类耐药沙门菌。本课题对碳青霉烯类耐药沙门菌感染患者的临床资料进行分析，对耐药质粒全序列进行测定，进一步研究耐药机制及耐药传播特点，为耐药菌感染的防治提供依据。第一部分碳青霉烯类耐药斯坦利沙门菌的发现患儿因发热6天伴粘液血便3

8、天入院，入院前先后予哌拉西林他／唑巴坦及头孢西丁治疗4天未见明显好转，最高体温39。C～40。C，入院后大便培养到沙万方数据博士学位论文摘要门菌，血清