护肝清脂片治疗非酒精性脂肪肝病的药效学研究及机制探讨

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文护肝清脂片治疗非酒精性脂肪肝病的药效学研究及机制探讨InvestigationsonpharmacodynamicsandmechanismofNAFLDtreatmentbyHuganqingzhiTablet．课题来源：2011年广东省科技厅省国际合作项目学位申请人唐外姣导师姓名周本杰专业名称药剂学培养类型学术型培养层次硕士研究生所在学．院药学院2013年5月24日广州硕士学位论文IIIHIIIIMHHIIIMIIIIIIIY2406509护肝清脂片治疗非酒精性脂肪肝病的药效学研究及机制探讨硕士研究生：唐外姣指导教师：周本杰主任药师摘要研

2、究背景护肝清脂片为原第一军医大学名老中医臧垄堂教授的经验方，由泽泻、山楂、三七、蒲黄、荷叶以及陈皮六味中药组成，经多年的临床验证，其具有良好的改善患者高血脂、胰岛素抵抗作用，可作为治疗非酒精性脂肪肝NAFLD(non．alcoholicfattyliverdisease)疾病的良方。NAFLD的发病机制网络信号非常复杂，而沉默信息因子SIRTl经研究报道在NAFLD中起着极其重要的作用。沉默信息因子SIRTl属于Sirtuin家族，最初定义为NAD+依赖的去乙酰化酶家族，可使多种蛋白质的赖氨酸残基发生去乙酰化，Sirtuin是一类进化上高度保守的蛋白质，参与了细胞内多种生物学

3、事件的发生，尤其是在细胞生存、寿命和物质代谢中具有重要作用。大量证据显示，NAFLD患者常常伴随着肥胖、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗等代谢紊乱特征，美国临床内分泌一时学会提出的代谢综合征(MS)qb已经将NAFLD作为MS的主要条件，而SIRTl在体内的表达和活性受NAD+／NADH比率的调节，而体内的NAD+／NADH比率反映了机体或细胞的物质能量代谢状态。在某种程度上，SIRTl可能起着一种营养感受器样的作用，通过细胞内NAD+水平波动来感知细胞内物质能量代谢状态，其可能在调节物质代谢、体内能量和营养内环境稳定方面发挥重要作用，而肝脏是机体调节物质代谢、能量和营养内环境稳定、调

4、控血糖的重要器官，NAFLD是在肝脏发生的最摘要为常见的疾病，NAFLD的发生是否也与能感知细胞能量状态的SIRTl相关，是一个十分值得关注的问题，护肝清脂片在改善NAFLD疾病的同时是否也促进了机体内肝脏组织中SIRTl的表达，这对探讨护肝清片防治NAFLD的作用机理具有重要的意义。NAFLD是指除酒精外和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪病变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化。流行病学研究显示NAFLD可以影响任何年龄和任何种族的人群，在不同的国家当中大致有14％～24％的人患有NANLD，肥胖人群中高达57．5％

5、～74％，现今NAFLD已成为仅次于乙肝的影响人类健康的第二类慢性肝脏疾病。NAFLD发病与胰岛素抵抗和遗传易感性有关。营养过剩所致体重增长过快和体重过重，肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝均属于NAFLD发病原因。而SIRTl作为体内重要的去乙酰化酶，在调节机体物质代谢、体内能量和营养内环境稳定方面发挥重要作用。陈璐璐指出能量限制(CR，calorierestriction)可以促进高脂饮食建立的NAFLD大鼠模型体内的SIRTl的表达，具有改善NAFLD的作用。而白藜芦醇作为SIRTl的激动剂，具有改善NAFLD大鼠的胰岛素抵抗、调节肝脂等作用

6、。种种迹象都表明SIRTl在NAFLD的发病机制中起着重要的作用。护肝清脂片由泽泻、山楂、三七、蒲黄、荷叶及陈皮六味中药组成。经多年临床实践表明：护肝清脂片在改善NAFLD患者血生化指标、恢复正常体重以及脂肪肝等方面具有确切的疗效，深受患者欢迎。但护肝清脂片防治NAFLD的药效及可能的作用机制如何我们知之甚少，限制了其推广应用，因此，系统研究其对NAFLD模型大鼠的药效作用并深入阐明其分子作用机理，明确其作用靶点，具有重要的现实意义和科学意义。目的本实验采用高脂饮食建立大鼠NAFLD模型，旨在研究护肝清脂片对于NAFLD的具体药效作用，同时对其作用机理进行初步探讨，以期为进一

7、步开展护肝清脂片治疗NAFLD的基础研究以及临床应用提供科学依据。II硕士学位论文方法将60只体重180-2209c；ISD大鼠按体重随机分为空白组(1ml／kg蒸馏水)、模型组(1ml／kg蒸馏水)、非诺贝特组(0．19／kg)、护肝清脂片高(2．169／kg)、中(1．089／kg)、低剂量组(O．549／kg)，每组lO只。空白组给予普通饲料，其它各组采用高脂饲料造模，同时给予各组大鼠相应的药物，连续12周。12周实验结束后，对所有大鼠进行腹主动脉采血并处死，测定肝脏相关的生化指标、血脂、肝指数、