碳氮键构建方法及在替尼类药物合成中的应用研究

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1、学号：12102337常州大学硕士学位论文碳氮键构建方法及在替尼类药物合成中的应用研究研究生闻鸣金建忠指导教师沈超学科、专业名称有机化学研究方向有机合成2015年6月StudiesontheconstructionofC-Nbondanditsapplicationinthesynthesisoftinib-baseddrugsADissertationSubmittedtoChangzhouUniversityByWenMingOrganicChemistryDissertationSupervisor:Prof.JinJian-zhongJune，2015常州大学学位论文原创性声明本人郑重

2、声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在论文中以明确方式标明。本人已完全意识到本声明的法律结果由本人承担。作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权的说明本学位论文作者完全了解常州大学有关保留、使用学位论文的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属常州大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、

3、汇编本学位论文。保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在年解密后适用本授权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授权书。学位论文作者签名：签字日期：年月日导师签名：签字日期：年月日中文摘要C-N键是一类非常重要的化学键，其结构广泛存在于现代药物中，如伊马替尼、地西泮、氯丙嗪等。替尼类是一类新型生物靶向治疗肿瘤药物，目前在我国市场上常见的替尼类抗肿瘤药物包括：吉非替尼、伊马替尼、尼罗替尼、舒尼替尼等。其中，尼洛替尼是一种靶向治疗肿瘤的新型药物，用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。而埃罗替尼为小分子酪氨酸激酶抑制剂，它能选择性地遏制与EGFR相关的酪氨酸激酶的活性，使肿瘤细

4、胞的黏附能力得以降低，并阻碍肿瘤细胞的侵袭、增殖和转移，阻止肿瘤细胞生长，从而诱导肿瘤细胞走向凋亡。C-N键的构建在研究尼洛替尼和埃罗替尼的合成具有重要的意义。本论文的主要工作是围绕两类含氮杂环药物的合成方法而展开的，具体包括以下两方面内容：1.糖胺-铜催化的C-N偶联反应及在尼洛替尼中间体合成中的应用采用以铜盐为金属和糖类为配体组成的催化剂来催化C-N偶联反应，通过考察反应中配体、金属盐、溶剂、碱以及反应温度和时间对反应的影响，得到优化该反应的最佳条件，并将该催化剂运用到尼洛替尼中间体的合成中，结果表明该方法具有原料易得、价低、环保等优点。2.无金属催化的C-N偶联反应及在埃罗替尼衍生物合成

5、中的应用采用3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料，通过烷基化、硝化、还原、环化、氯化得到埃罗氯化产物，然后与取代的苯氨反应得到埃罗替尼衍生物，在无金属催化条件下发生分子内C-N偶联环合，合成一系列埃罗替尼衍生物，通过考察反应中溶剂、碱、温度和时间对反应的影响，得到优化该反应的最佳条件，该方法具有条件温和、操作简便、反应迅速等优点。关键词:尼洛替尼;埃罗替尼;C-N偶联ABSTRACTC-Nbondisakindofveryimportantchemicalbond,whichiswidelyexistedinmoderndrugs,suchasimatinib,diazepam,chlorpro

6、mazine,etc.Tinib-basedisanewkindofbiologicaltargetedtherapytumordrug,atpresent,thetinib-basedantitumordrugsonthemarketinourcountryincludegefitinib,imatinib,nilotinib,sunitinib,etc.Nilotinibisanewkindoftargetedcancerdrugsusedinthetreatmentofchronicmyelogenousleukemiawhichwasinvalidwithimatinibmesylat

7、e.Erlotinibisakindofsmallmoleculetyrosinekinaseinhibitors,itcanselectivelyinhibittheactivityoftyrosinekinaserelatedtoEGFR,reducetheadhesionabilityoftumorcells,inhibittheproliferation,invasionandmetast