成人急性淋巴细胞白血病基因组拷贝数变异分析

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1、博士学位论文学校代码：10023学号：B2010014018成人急性淋巴细胞白血病基因组拷贝数变异分析所院：姓名：指导教师：导师小组：学科专业：研究方向：完成时间：血液病医院袁田秘营昌教授王建祥王敏饶青教授内科学白血病基础与临床2013年4月中国医学科学院北京协和医学院(清华大学医学部)博士学位论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．第一部分成人急性淋巴细胞白血病基因组拷贝数变异分析⋯．．．jL．JL·日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．{，寸{念⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．第二部分IKZFl基因在成人急性淋巴细胞白血病中的表达及IK6亚型过表达对Nalm．6细胞系JAK-STAT信号通路的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．—1L．JL·再U吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．综j苤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．攻读学位期间发表的文章题录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯学位论文版权使用授权书⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．24678264345474849667779819495969798中国医学科学院北京协和医学院(清华大学医学部)博士学位论文中文摘要第一部分成人急性淋巴细胞白血病基因组拷贝数变异分析研究目的：研究成人急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)基因组拷贝数变异(copynumbervariation，CNV)及杂合性缺失(10ssofheterozygosity，LOH)。研究方法：应用Affymetrix人类基因组SNP6．0

5、芯片检测成人伽_一L患者基因组拷贝数变异。利用生物信息技术构建基于KEGG数据库的Signal-Net，富集拷贝数变异的疾病相关基因。采用荧光原位杂交(FISH)技术对IKZFl基因拷贝数变异进行验证。结果：研究发现，与正常对照相比成人Ph+B．ALL最常见的CNV扩增区域在13q，缺失区域在6号染色体，LOH区域在17p；PhB-ALL最常见的CNV扩增区域在7号染色体，缺失区域在9p，LOH区域在15q；T-ALL最常见的CNV扩增区域在20号染色体，缺失区域在X染色体，LOH区域在9p。拷

6、贝数变异区覆盖了很多ALL相关基因，如IKZFl、JAK2、CDKN2A／2B、ETV6等。通过构建Signal-Net发现EGFR拷贝数扩增和IKBKG拷贝数缺失可能在B—ALL、T-触上起重要作用。经FISH验证发现，在成人ALL中IKZFl基因存在重现性的拷贝数扩增。结论：SNPArray是检测成人ALL拷贝数变异及杂合性缺失的重要手段，灵敏度高，可重复性好。成人ALL基因组拷贝数变异分析对发现疾病相关基因，指导疾病分组及治疗具有一定意义。关键词：急性淋巴细胞白血病；SNP芯片；拷贝数变异

7、第二部分IKZFl基因在成人急性淋巴细胞白血病中的表达及IK6亚型过表达对Nalm．6细胞系JAK．STAT信号通路的影响研究目的：检测IKZFl基因在成人急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)患者骨髓细胞中的表达亚型，分析IK6功能缺陷亚型患者的临床特征及预后。初步探讨IK6过表达对Nalm．6细胞系JAK．STAT信号通路的影响。研究方法：应用巢式RT-PCR方法检测79例初诊触-一L患者IKZFl基因表达亚型；2中国医学科学院北京协和医学院(清华

8、大学医学部)博士学位论文统计IK6亚型阳性患者比例：分析IK6阳性患者年龄、性别、白细胞计数、融合基因、危险分层特点；比较IK6阳性组与IK6阴性组患者总生存率、无病生存率的差异。构建表达质粒pcDNA3．1．IK6，通过脂质体转染技术将表达质粒导入Nalm．6细胞系，使IK6基因过表达，采用PCR．Array及Westernblot方法检测过表达IK6对Nalm．6细胞系JAK．SW汀信号通路的影响。结果：在ALL患者中检测到IKZFl基因表达的功能亚型为IKl、IK2／3，功能缺陷亚型主要为