妊娠期皮肤病用药

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l缶床皮肤科杂志2010年39卷第1期JClinDermatol，January2010，Vo1．39，No．1综述妊娠期皮肤病用药Thedermatologicaldruguseduringpregnancy程茂杰，常建民CHENGMao-jie，CHANGJian-min(卫生部北京医院皮肤科，北京100730)【摘要】妊娠期的皮肤病用药选择至关重要。该文就妊娠期妇女的代谢特点、药物对胎儿的作用途径、药物对妊娠过程的影响以及常见皮肤病的妊娠期用药选择等作一简要综述。【关键词】皮肤病，妊娠期；药物[中图分类号】R751【文献标识码】A【文章编号】1000-4963(2010)01—0064-03妊娠期妇女因其生理、药物代谢有别于非妊娠期，以及胎这是最主要的途径，一般相对分子质量<1000、高脂溶性、儿在整个孕期中对药物的敏感性，使得妊娠期用药安全问题异解离度低、蛋白结合率低的物质易透过胎盘进入胎体。药物还常重要。本文总结了妊娠期妇女用药的特点及一些常见皮肤病可通过胎儿吞噬羊水自胃肠道少量吸收。药物主要分布于胎儿的妊娠期推荐用药，为皮肤科医师临床用药提供参考。肝脏、脑、心脏等器官。由于胎儿的肝脏发育不完善，药物代谢酶缺乏，对药物的解毒能力较低，胎儿的肾小球滤过率低，药物1药物在妊娠期妇女体内的代谢特点及降解产物排泄延缓，且排出的部分代谢产物，可因“羊水肠道1．1游离药量多循环”被胎儿重吸收，易在胎儿体内蓄积田。另一方面，胎儿的血妊娠期血容量增加，血清白蛋白降低，使妊娠期用药效率液循环特点造成药物分布不均匀．药物易在富含血液的器官如增高【l-21。肝脏中蓄积，而在含血量少的器官如肺，当肺感染时则难以达1．2肝脏解毒功能低到局部发挥作用，同时分布的不均衡容易导致药物中毒。这些妊娠期肝脏生物转化能力有所下降，加上雌激素水平升因素导致的药物蓄积都可以影响胎儿组织、器官的发育而致畸高，使胆汁在肝脏中淤积，容易产生药物蓄积中毒。形flI3l1．3肾脏排泄药物加快3药物对妊娠各期的影响妊娠期肾血流量增加，药物从肾脏排出加速。但当并发高血压或存在肾功能不全时，以及妊娠晚期仰卧位时肾血流减3．1孕早期少，易导致肾脏排出药物延缓1-2]。这是胎儿各器官的分化形成期。也是最易遭到致畸因素损1．4不同用药途径药物吸收的改变害的敏感时期，人的致畸敏感期是在孕12周内。为此，应尽量1．4．1口服口服吸收更完全，妊娠期妇女体内孕、雌激素增避免使用不必要的药物。加，消化液分泌减少和胃肠道平滑肌松弛，排空延迟，因而吸收3．2受精后2周内更完全。孕卵着床后，药物对胚胎是“全”或“无”的影响。“全”：有害1．4．2肌内注射肌内注射药物比口服吸收得快而全，但孕期药物全部或部分破坏胚胎细胞，使胚胎早期死亡导致流产；由于下肢血液循环减慢，延缓了对药物的吸收。“无”：有害药物并未损害胚胎或仅损害少量细胞．此期细胞在1．4．3雾化吸入妊娠期由于心排血量及每分钟通气量均增功能上具有潜在的多向性，可以补偿、修复损害的细胞，胚胎仍加，所以对雾化剂的吸收大大增加。可以继续发育而不出现异常12-31。1．4．4外用妊娠时因皮肤、黏膜的血供增加，吸收速度会加3．3受精后3-8周快，吸收量也有不同程度的提高【】-21。此阶段为神经、肌肉、骨骼系统分化的时期。尤其是8周内为高分化期，即为药物的高敏感期，致畸危险最大[2l。2药物进入胎体的途径3．4受精后9周至足月2．1药物作用于母体而影响胎儿这是胎儿生长、器官发育、功能完善阶段，惟有神经系统、如过敏性休克、麻醉意外等，均可以引起胚胎、胎儿死亡。生殖系统和牙齿仍在继续分化，当受到有害药物作用后，由于2．2药物作用于子宫间接影响胎儿肝酶结合功能差和高血一脑通透性．造成胎儿功能发育迟缓、低如不恰当地应用宫缩剂，引起强直性子宫收缩，可致胎儿出生体重、功能行为异常、早产率增加等。在妊娠期绝对安全的缺氧而死亡。药物几乎是没有的目。2．3药物作用于胎盘而影响胎儿4孕妇用药的美国食品药物管理局(FDA)分类孕妇用药的FDA分类：A类为动物实验和临床观察未见对收稿日期：2009—07—09；修回日期：2009—08—04胎儿有损害，是最安全的一类。B类为动物实验显示对胎儿有危 蜷堕秘盘查910堡竺鲞箜塑』塑Q：65害．但临床研究未能证实，或动物实验未发现有致畸作用，但无循证医学显示对唇裂伴或不伴腭裂有促发作用。但是若病情需临床资料呤证。c类为仅在动物实验证实对胎儿有致畸或杀胚要．短期疗程及口服利大于弊时可以使用。胎作用、在人类缺乏研究资料证实。D类为临床有一定资料钙调磷酸酶抑制剂他克莫司、吡美莫司属于c类药，对大表明q胎圪有危害但疗效肯定，如孕妇有严重疾病或受死亡威鼠和家兔进行过服用他克莫司的生殖毒性研究表明有毒性反胁急需用药时又无替代药物．可以考虑但应慎重应用。X类为应．未对妊娠期妇女系统或局部应用他克莫司进行过适当对照证实时瞻儿有危害．为禁用药物。的研究。但他克莫司可通过胎盘，在妊娠期1=1服他克莫司会导孕2{出现I溢床必须用药指征时，以选择A、B类为佳，妊娠致新生儿高血钾和肾功能紊乱。故在妊娠期只有在治疗对孕妇3个月内，最好不要用C、D类，X类药物禁止使用∽。的益处大于对胎儿的潜在危害时，才能使用本品。虽然局部应用他克莫司的全身吸收量相对于全身性用药来说极少，但已知5常见皮肤科疾病的妊娠期用药他克莫司可随乳汁排出，由于可能会对母乳喂养的婴儿造成严5．1痤疮重不良反应．因此应根据药物治疗对母亲的重要性来决定是停町痤疮可以采用局部外用药。红霉素(B类药)、克林霉止哺乳还是停止用药。使用吡美莫司乳膏后吡美莫司是否会分素lB炎、过氧化苯甲酰(C类药)是推荐用药。维A酸(c类泌到乳汁中尚不明确。然而，由于局部使用吡美莫司乳膏后，吡药)如聚在妊娠前3个月使用会引起胎儿先天畸形，阿达帕林美莫司吸收很少，因此对人体的潜在危险性比较小。哺乳期妇(c类药1手¨他扎罗汀(x类药)亦然。女可应用吡美莫司乳膏，但避免用于乳房部位，以免新生儿无过化苯甲酰对小鼠进行的研究报告表明．该药极可能有意中经口摄入。致癌忭．过氧化苯甲酰可能是促发因素。这些发现对人体西替利嗪、咪唑斯汀在动物致畸实验中显示无任何致畸作的影响尚九显著临床意义。尚未发现该药的致突变性，已发表用。但是为了预防，不应给孕早期(3个月)中的孕妇服用。临床的文献中尚未见到它对生育功能有影响l。上氯苯那敏(扑尔敏)、苯海拉明是抗组胺药物中相对安全的。但他汀育致畸性．禁用于孕妇。孕妇、哺乳期妇女及近期苯海拉明有使婴儿腭裂、腹股沟疝和泌尿生殖器官畸形发生率有生育的妇女均禁用。育龄妇女在开始他扎罗汀凝胶治疗增多的可能．孕妇应慎用。前2剧内，必须进行血清或尿液妊娠试验，确认为妊娠试验阴5．4病毒感染性后，在下次正常月经周期的第2天或第3天开始治疗。在治生殖器疣采用外用三氯乙酸或物理疗法如冷冻等相对安疗前渝吁期间和停止治疗后一段时间内，必须使用有效的避全。咪喹莫特外用治疗生殖器疣或肛周疣，属于妊娠分类B类孕方法动物实验证明，在乳汁中能检测出放射活陛分泌物，故药物．对妊娠妇女缺乏充分的对照研究。在鼠或兔的致畸研究本品禁用哺乳期妇女。中未发现咪喹莫特有致畸作用。}}{于局部使用甲硝唑(B类药)和壬二酸(B类药)只能被少阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦是C类药，由于既往阿昔洛量吸收．f此在妊娠期使用相对安全I51。韦在使用方面循证医学证据匕较多，认为是最佳选择161。薯类(D类药)在妊娠期禁用。动物实验显示孕早期用5．5真菌感染。四木仃胚胎毒作用。妊娠中、晚期是胎儿骨骼和牙齿发育特比萘芬(B类药)无论是口服还是外用，在胎儿毒性及生期，—j儿和幼儿的骨发育受到抑制。四环素类还能引起肝育能力动物实验研究中均显示无不良反应，但在孕妇中尚未经损{≯妈技胎儿的肝脏均有毒性作用，患有肾盂肾炎或肾过对照试验研究。功、‘0孕妇，尤其容易导致肝中毒。伊曲康唑(c类药)动物实验研究显示其有生殖毒性。孕妇绩{为红霉素不致胎儿畸形．对后代未发现有不良影使用该药的资料有限，但据上市后用药经验．有先天性畸形的响．粗霉素用于治疗妊娠期支原体感染，可降低流产并且病例报告。包括骨骼、泌尿生殖器、心血管和眼部畸形以及染色碱：、f∈『本重婴儿。但瑞典有研究报道，早期妊娠时口服红体异常和多发性畸形，只是这些病例与伊曲康唑的相关性尚未霉砉c：{fJ口．血管畸形的危险性}51。无昧红霉素(依托红霉素)确定。妊娠早期3个月内使用伊曲康唑(多为短期治疗外阴阴虽属H．但可导致肝内胆汁淤积和肝脏受损．是妊娠期禁忌道念珠菌病)的流行病学资料显示，与未使用任何已知致畸药的他有交沙霉素、罗红霉素、麦迪霉素尚缺乏分类资物的对照组相比，未增加畸形的概率[6I。料．t-t服异维A酸可以致畸胎，故育龄期妇女慎用。口服氟康唑(C类药)对孕期实验动物的不良反应只有在大5．2银鸫病剂量用药并产生母体毒性时才会发生，而在妊娠妇女中尚未进卡汛t醇外用时吸收约6％，可以考虑用于孕妇的局部银行过充分和设有对照的研究。灰黄霉索(B类药)有报告可导致喁病皮损全身性的银屑病采用中波UVB认为是最安全的。但是联体双胎、动物实验子代神经系统、骨骼系统异常等。咪康唑、应注意避免使皮肤晒伤、晒红。补骨脂素长波紫外线(PUVA)克霉唑和制霉菌素均可在孕期作阴道局部用药。有潜在的致畸作用，有报道可导致姐妹染色单体的突变，但是，5．6细菌感染尚无日}j确的研究结论证实对孕妇的影响。青霉素类、头孢菌素类和阿奇霉素在临床上都属于相对比甲氯蝶呤(MTX)和阿维A是x类药物，育龄妇女在有效避较安全的妊娠期用药(B类药)。青霉素类和头孢菌素类除孕妇孕的情况下可以使用MTX．在停用至少一个排卵周期后才可以可能发生过敏以外，在妊娠期用药，对胎儿影响极小，毒性低受对有生育要求的妇女禁止使用阿维A。微，安全性高，可用于妊娠各期感染患者。氟喹诺酮类在动物实5．3使炎湿疹类验中发现可引起软骨破坏。激素为C类药，系统使用激素可致胎儿宫内生长停滞，有6抗组胺药物在妊娠期的使用 临床麈肤科杂志2010年39卷第1期JClinDermatol，January2010，Vo1．39，No．16·赛庚啶为B类药，妊娠期可以使用。厂商报告赛庚啶可用于7激素在妊娠期的使用，妊娠期可以使用。厂商报告赛庚啶可用于1工妊娠期，未发现异常危险性增加。由于激素类外用药缺乏可供参考的孕妇临床试验，且多数6．2溴苯那敏外用药动物实验均证明可能有潜在致畸性，故为安全起见．在可溴苯那敏为B类药，妊娠早期使用时与先天缺陷有关。妊以选择不用激素的情况下，尽量限制使用激素。而对于一些自身娠中期和晚期使用无禁忌。免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。妊娠会诱发甚至加重病情c7l，6．3氯苯那敏故当患者自愿受孕，且病情稳定至少6个月，口服泼尼松(515氯苯那敏为B类药，妊娠期使用均无禁忌。mg／d)维持半年以上；无心、肺、中枢神经系统等重要器官的损6．4西咪替丁害；妊娠前未使用免疫抑制药物如环磷酰胺(cⅨ)、MTX、雷公西咪替丁为C类药，关于妊娠期使用西咪替丁争议很大，藤多苷等或停用上述免疫抑制剂6个月以上：伴有狼疮性肾炎西咪替丁是抗雄激素药，尤其是大剂量时。动物妊娠期使用会者，血压及血肌酐值均正常，24h尿蛋白定量<3g；免疫系统检导致雄激素性组织重量下降，并可能与个别的胎儿短暂性肝损查抗ds—DNA抗体阴性，抗心磷脂抗体及补体均在正常范围内害有关。妊娠期应避免使用西咪替丁，以排除理论上男性胎儿时可考虑妊娠。在激素的选择上，妊娠期用药多选用不易通过女性化的危险。胎盘的泼尼松，胎盘可产生11B脱氢酶，能将母体循环中进入6．5苯海拉明胎盘的泼尼松氧化成无活性的11酮基形式，经胎盘代谢失活，苯海拉明为B类药，用于妊娠期有较长的相对安全历史，许对胎儿的影响较小。而地塞米松和倍他米松可以通过胎盘屏障多医生认为它是妊娠期治疗瘙痒症的首选药物【q。影响胎儿，故不宜使用。甲泼尼龙经胎盘代谢失活比例不详。在6．6多塞平激素的用量上，常规用量10mg／d(泼尼松)，根据病情调整用量多塞平在FDA分类中未分类，系统使用多塞平与胎儿肠梗至能控制症状维持到分娩。妊娠期间如出现病情活动．泼尼松阻、心脏异常、胎儿过敏、呼吸窘迫、肌肉痉挛和婴儿癫痫发作用量可增加至≤3Oms／d，有研究认为，此剂量对胎儿影响不大。有关，应避免使用，尤其是临近分娩时[61。如病情加重，必须加大剂量才能控制急性发作或恶化。可短期6．7非索非那定内应用大剂量激素冲击治疗，控制病情后再恢复到初始剂量。非索非那定(fexofenadine)为C类药，厂商认为此药只有在但必须密切监测孕妇及胎儿的生命体征。利大于弊时才可使用，尚未在人类妊娠期进行研究，尚无孕妇参考文献及哺乳期妇女使用本品的安全性试验资料【甸。6．8西替利嗪【l】郭燕燕，周世梅．实用妇产科药物治疗学【M】．北京：人民卫生出西替利嗪为B类药，一项小样本的前瞻性临床研究证实，版社．1999：227—230．妊娠期使用羟嗪或西替利嗪对胎儿未增加任何危险性。近来研【2】蒋式时．妊娠期、哺乳期用药【M】．北京：人民卫生出版社，2000：64—65．究将羟嗪列为妊娠期可安全使用的药物。最保守的情况是避免【3】BerkowitzRE,CapriottiEA，CoteJR，eta1．HandbookforPre—在妊娠早期使用。除了在妊娠的最后2周可出现先兆流产外，scribingMedicationsduringPregnancy[M]．2nded．Boston：Little，妊娠中期和晚期使用均无禁忌。Brown，1986：92—98．6．9氯雷他定【4】戴钟英．妊娠期用药FDA五级分类法．中国实用妇科与产科氯雷他定为B类药，文献报道其对妊娠期的不良反应有腭杂志，2004，2o(6)：377—378．【51Anon．USPDIVol1：DrugInformationfortheHealthCarePro—裂、耳郭发育不全、小眼球、耳聋、畸形和膈疝，虽然与药物的关regional[M]．25thed．GreenwoodVillage：ThomsonMicromedex．系不明显，它的安全性尚未确定，厂商建议妊娠期患者在非常必2005：560-565，2018-2020，2759—2767，588-591，2745—2747．须时才使用I61。【61BriggsGG，FreemanRK，YafeSJ．DrugsinPregnancyandLac—6．10阿利马嗪tation[M]．7thed．Baltimore：LippineottWilliamsandWilkins，2005：1549-1553，493—495，23—29，869-871，l076—1077，513-阿利马嗪在FDA分类中未分类，妊娠期不推荐使用。此外。516，639—640，940-942．哺乳期不推荐使用抗组胺药，因会抑制泌乳及影响婴儿。【7】祝华，赵达明．妊娠与皮肤科疾病[J】．临床皮肤科杂志，2002，3O(3)：92—93．'’l，'-'l'''，'l，'''''11．，'，'，'，，，’，’，，l''’''at．'，，，，，，'，'’'l'，，，l'’'，，，l，''’’)'，'，，，l''，，'''''l11．欢迎订阅2010年《临床皮肤科杂志》《临床皮肤科杂志》是皮肤性病学的专业性期刊，创刊于1972年。在数十年的办刊中始终遵循普及与提高并重的办刊方针，以临床为主，面向基层，以其实用性深受全国各级皮肤科工作者的欢迎。现已成为中国科技论文统计源期刊、皮肤科学中文核心期刊、中国生物医学核心期刊，并被美国化学文摘、荷兰医学文摘等国际数据库收录。2004年荣获江苏省“双十佳期刊”称号(一等奖)，2005年获第三届国家期刊奖提名奖(二等奖)。本刊为月刊，大l6开，全彩铜版纸印刷，图文并茂，尽量利用有限的篇幅增加文字、图片信息量，使信息传播速度加快。常设栏目：彩色图谱、论著、病例报告、皮肤病治疗、继续医学教育、综述、专家笔谈、病例分析、组织病理分析等。本刊邮发代号28—7，每本定价l0．0o元，欢迎全国皮肤科工作者投稿和订阅。