15-生物药剂学与药物动力学-第五章-药物代谢

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1、药物的代谢MainContents第一节概述第二节药物代谢酶和代谢部位第三节影响药物代谢的因素第四节药物代谢和制剂设计2www.ybupm.com第一节概述药物代谢(Drugmetabolism)是指药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称为代谢或生物转化。其产物为代谢产物。通常药物代谢的产物极性都比原药物大，以利于从机体排出。3www.ybupm.com代谢的临床意义代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚代谢使药理作用激活，如前体药物活性成分

2、左旋多巴→酶解脱羧→多巴胺代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼4www.ybupm.comNHCOCH3NHCOCH3OC2H5OH非那西丁扑热息痛5代谢的临床意义药物代谢不仅直接影响药物作用的强弱和持续时间的长短，而且还会影响药物治疗的安全性，因此掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂量，及对制剂处方的设计、工艺改革和指导临床应用都有重要意义。6www.ybupm.com代谢反应：I相反应（phaseI）：引入官能团反应，一般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基团的代谢物，为二相反应做准备。II相反应（pha

3、seII）：结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以利于排泄。（葡萄糖醛酸，乙酰化结合，甘氨酸，谷胱甘肽等）7经过第一相反应，药物可产生活化产物或大多数被灭活，代谢过程氧化药物第一相反应还原和/或发生结合反应的药物通常将水解失去药理活性，极性大大增强—”解毒过程”第二相反应结合反应一些药物直接进入第二相反应8一、氧化药物氧化的途径多种多样，包括：饱和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、醛类氧化等CH3-CH2-CH2-ROH-CH2-CH2-CH2-RAr-HAr-OHR-S-R’R-SHR-CH-NH2R-

4、C=OR’R’R-CH2-OHRCHORCOOH二、还原类型反应式偶氮还原R-N=N-R’R-NH2+R’-NH2硝基还原R-NO2R-NOR-NH-OHR-NH2羰基还原R-CHOR-CH2-OH双键还原R-CH=CH-R’R-CH2-CH2-R’二硫化物还原R-S-S-R’R-SH＋R’-SHS-氧化物还原R-SO-R’R-S-R’三、水解类型反应式例子酯水解R-COOR’R-COOH+R’OH普鲁卡因酰胺水解R-CONH2RCOOH+NH3水杨酰胺酰肼水解RCONHNH2RCOOH+NH2NH2异烟肼腈水解R-CNRCOOH+NH3四、结合反应1、葡

5、萄糖酸结合哺乳类动物最重要的结合反应2、硫酸结合形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。3、甘氨酸结合羧酸＋甘氨酸结合物4、乙酰化凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。需乙酰化酶参与5、甲基化酚、胺、巯基化合物甲基化极性小、水溶性第二节药物代谢酶和代谢部位绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的催化作用下，发生的一系列代谢反应。药物代谢酶主要存在于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。微粒体酶系肝脏主要药物代谢酶非微粒体酶系肝脏、血液及其他组织只催化少数药物，结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大14www.ybupm.com15www.y

6、bupm.com（一）微粒体药物代谢酶系最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系或称单加氧酶。特点：特异性不强，能催化多种不同结构的药物。主要酶：细胞色素P450超家族(CytochromeP450proteins,CYP)，与一氧化碳结合后吸收光谱主峰在450nm，催化多种内、外源物质的（包括大多数临床药物）代谢。16www.ybupm.comCytochromeP450命名原则（以CYP2D6为例）肝药酶是一个基因超家族，根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将其划分为不同的基因家族和亚家族。命名原则：CYP=cytochromeP4502=geneticfamily

7、（基因家族）D=geneticsub-family（基因亚家族）6=specificgene（肝药酶的基因号码）17P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族，根据氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。另外，P450酶具有可诱导和可抑制性。也就是说，P450酶的数量和活性会受到药物（或其他外源物）的影响，可能