脑性瘫痪病因及其修复机制的系列研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文脑性瘫痪病因及其修复机制的系列研究Aseriesstudiesofthecausesandrepairmechanismofcerebralpalsy课题来源：自选课题学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院孥宏曾其毅教授儿科学在职博士研究生第二临床医学院2013年5月8日广州l嘲糕博士学位论文一脑性瘫痪病因及其修复机制的系列研究博士研究生：李宏指导教师：曾其毅教授摘要研究背景脑性瘫痪(cerebralpalsy，CP，简称脑瘫)是自受孕开始至婴儿期非进行性脑损伤和发育缺陷所导致的一组综合征，主要表现为运动

2、障碍及姿势异常，可伴有或不伴有精神发育迟缓及癫痫，是儿童时期最常见的神经系统疾病之～，严重影响儿童健康及人口素质。随着围产医学的发展、产妇保健水平的提高，早产儿、低出生体重儿的存活率显著增加，与其相对的是，早产儿脑性瘫痪的发病率却呈上升趋势。2006年Kirby等对美国四个州8岁以内儿童脑性瘫痪进行调查统计，患病率为2．9．3．8‰，平均为3．3％o。1997．1998年，我国六省(区)l岁、2岁、3岁、4岁、5岁、6岁年龄组患病率分别为2．26％0、2．24％0、1．94％0、1．58％0、1．80％o、1．77％0,平均患病率为1．92％o。我国

3、现有脑性瘫痪患)L400~500z?，致残率为42％～45％，每年新增脑性瘫痪患)L3～4万，已成为新的临床、公共卫生和社会问题。目前各国对脑性瘫痪一般采取三级防治措施。一级防治是找出致病原因，避免脑性瘫痪的出现；二级防治是对脑性瘫痪患儿早期发现、早期干预，尽量减少或减轻后遗症；三级防治是对已经形成脑瘫的患儿坚持康复训练，尽可能地改善功能，最大限度地提高生存质量。脑性瘫痪防治的重点在于完善的一级防治及有效的二级防治手段。脑性瘫痪研究的重点集中在病因分析、致病机制以及修复机制三个方面。但其核心仍是发病机制的探索。脑性瘫痪的发病机制尚不完全清楚，是自受孕

4、开始至婴儿期非进行性脑损伤和发育缺陷所导致的一组综合征。所有可能导致胎儿脑损伤的危险因素统称为脑瘫的高危因素。研究d,JL脑性瘫痪病因及相关围产期高危因素，对降低该中文摘要病的患病率、早期监测及干预、减少致残率、提高我国人口素质具有重要意义，这也是脑瘫一级防治的核心和根本。目前的资料显示，早产／iB出生体重、新生儿窒息／HIE、新生儿高胆红素血症和宫内感染是最主要的围产高危因素。随着医疗技术的进步，尤其是产科及N[CU水平的逐年提高，围产高危因素的构成也在不断发生变化。但目前尚缺乏长时间跨度的围产期高危因素变化的研究。本课题第一部分即对近10年来新入

5、院脑瘫患儿的围产高危因素进行调查，试图找到近年来围产高危因素的构成及其变化，为我国脑瘫的一级防治提供临床证据。由于脑性瘫痪致病机制的不明确，由此造成脑瘫治疗方法的混乱和不确定，为脑瘫的二级防治带来了困难。目前，国内外尚无根治脑瘫的治疗方法。康复运动训练是得到公认的有效治疗和改善脑瘫症状的治疗方法之一，但多数的研究限于临床观察，对于运动训练起效的机理阐述较少。缺氧缺血性脑损伤(Hypoxic—ischemicbraindamage，HIBD)是脑性瘫痪的主要致病机制之一，长期是脑瘫研究的热点。为了进一步深入探讨运动训练治疗脑瘫的机理，本课题第二部分选用

6、新生大鼠HIBD模型，观察早期运动训练对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤远期神经功能、病理改变、空间学习记忆能力、感觉运动功能、超微结构的影响。试图探讨早期运动训练对HIBD新生大鼠作用的机理，为早期运动训练治疗脑瘫提供实验依据。无论是一级还是二级防治，其根本仍在于明确脑瘫确切的致病机制。近年来关于脑瘫致病机制的许多研究证实，脑瘫具有明显的遗传易感性。在对瑞典1959一--1970年脑性瘫痪患儿调查中发现足月儿偏瘫占60％、痉挛型双瘫占45％，早产儿痉挛型双瘫占32％，几乎全部单纯型共济失调都与遗传有关。研究发现肿瘤坏死因子Ct、甘露糖结合凝集素基因的多态性

7、会增加脑性瘫痪的危险性。位于19号染色体19q132_[：的ApoE基因，此基因与神经细胞表面LDL和VLDL受体结合进入神经元细胞，对维持、修复神经细胞膜结构，维持神经递质和参与脑损伤后修复起到重要作用。携带ApoEE4基因或等位基因E2，发生脑性瘫痪的风险性较未携带者明显增加。ApoE4与认知相关，可造成海马萎缩及其连接性丧失，进博士学位论文而造成记忆障碍，影响逻辑能力导致智力低下；还可以导致胆碱能递质减少，进而出现精神运动视觉障碍。位于染色体2q37_L的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTlAl)基因突变是导致新生儿高胆红素血症和导致不随意运动

8、型脑性瘫痪的重要因素之一。UGTlAl基因通过启动子与TATA结合调节转录起始DNA序列，而它突变可造成DN