桂花有效成分体外α-葡萄糖苷酶活性及药动因素研究

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1、单位代码10475学号104754110460分类号R932硕士学位论文桂花有效成分体外α-葡萄糖苷酶活性及药动因素研究Studyonα-glucosidaseactivityandpharmacokineticfactorsoftheOsmanthusactivecomponentsinvitro学科、专业：中药学研究方向：天然药物活性成分与新药开发申请学位类别：中药学硕士申请人：施余杰指导教师：许启泰教授胡卓汉教授二〇一三年五月STUDYONα-GLUCOSIDASEACTIVITYANDPH

2、ARMACOKINETICFACTORSOFTHEOSMANTHUSACTIVECOMPONENTSINVITROADissertationSubmittedtotheGraduateSchoolofHenanUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofScienceByShiYujieSupervisor:Prof.XuQitaiHuZhuohanMay,2013摘要本论文共由三章组成。在前期对桂花中主

3、要降糖有效成分齐墩果酸和熊果酸体外药效研究的基础上，为了进一步研究影响其α-葡萄糖苷酶抑制作用的药动学(PK)因素，利用体外生物系统，建立α-葡萄糖苷酶抑制剂的体外药动-药效(PK-PD)评价模型，并对影响齐墩果酸和熊果酸体外α-葡萄糖苷酶抑制作用的药动学因素进行了初步研究。第一章α-葡萄糖苷酶抑制剂体外药动-药效(PK-PD)模型的建立与评价利用α-葡萄糖苷酶抑制模型，进一步确证了齐墩果酸和熊果酸的体外α-葡萄糖苷-1-1酶抑制活性，其IC50分别为4.73μg·mL和4.84μg·mL。采用体

4、外生物系统与α-葡萄糖苷酶抑制模型相结合的方法，建立抗糖尿病药物的体外PK-PD模型。齐墩果酸、熊果酸以及阿卡波糖与大鼠肝微粒体在37℃条件下孵育15min，无论是否有辅酶NADPH和UGPDA存在，齐墩果酸和熊果酸的体外α-葡萄糖苷酶抑制活性基本消失，而阿卡波糖的体外α-葡萄糖苷酶抑制活性则不受影响。表明代谢或其他药动因素可能影响了齐墩果酸和熊果酸体外药效的发挥，并造成其和阿卡波糖体内药效的差异。第二章桂花有效成分在大鼠肝微粒中代谢稳定性的评价采用体外生物系统和LC/MS/MS方法对单体齐墩果酸

5、和熊果酸进行代谢稳定性评价。结果显示：在辅酶NADPH和UDPGA存在或不存在的情况下，齐墩果酸没有发生酶降解和非酶性降解；熊果酸在辅酶NADPH存在的情况下发生了大约58.5%左右的代谢。表明代谢对齐墩果酸体外药效的发挥并无影响，对熊果酸体外药效的发挥有一定的影响，但并非主要的影响因素。因此有必要对药动因素-药物与蛋白结合方面进行考虑。第三章中药有效成分对细胞色素P450酶系中CYP3A4、CYP2D6和CYP2C9的作用研究进展I本章节从细胞色素P450酶系中CYP3A4、CYP2D6和CYP

6、2C9的作用特点和中药有效成分对CYP3A4、CYP2D6和CYP2C9的研究现状进行了综述，以期更好的紧密结合临床实际，开发新的中药资源。关键词：桂花；齐墩果酸；熊果酸；阿卡波糖；大鼠肝微粒体；α-葡萄糖苷酶；辅酶NADPH；辅酶UDPGA；细胞色素P450IIABSTRACTThisdissertationiscomposedoffourchapters.OleanolicacidandursolicacidasactivecompoundsinOsmanthusactivefractionw

7、ereassayedintheformerresearch.Inordertostudythefactorsofα-glucosidasepharmacokinetics(PK),thePK-PDmodelwasestablishedinvitroandthefactorsforoleanolicacidandursolicacidpharmocodynetics(PD)wereinvestigated.Chapter1:TheeastabilishmentandevaluationofPK-PD

8、modelofα-glucosidaseinhibitorsinvitro.α-Glucosidaseinhibitoryactivityoleanolicacidandursolicacidwasinvestigatedandthehalf-1inhibitoryconcentration(IC50)were4.73and4.84μg·mL,respectively.PK-PDmodelwasestablishedbycombiningthebiologicalsystemswi