密骨打老儿丸治疗骨质疏松的有效成分群的研究

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2、包含其他人已发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：赫青导师签章：¨列，移、0●夕我目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4研究论文密骨打老儿丸治疗骨质疏松有效成分群的研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8日lJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．26附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．30附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．37讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．49结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．57参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．58综述中药治疗骨质疏松症靶点的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯62附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯82致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．83个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．84中文摘要密骨打老儿丸治疗骨质疏松有效成分群的研究摘要目的：运用计算机辅助药物设计的相关软件，按照分子对接的方法，依据配体与受体作用的“锁．钥原理”，对密骨打老儿丸所含有的已知的所有化学成分与骨质疏松症关系密切的靶酶进行虚拟筛选，从而寻找密骨打老儿丸的有效成分群

5、，进一步探讨密骨打老儿丸在治疗骨质疏松过程中发挥主要作用的化学成分，为其临床治疗骨质疏松及中药的现代开发提供依据。方法：应用的软件为Accelrys公司的DiscoveryStudio2．I(DS2．1)软件。以密骨打老儿丸的药物成分为研究对象，从中药原植物化学成分手册和中国药典中收集该方所含有的化合物，共收集到530多个化学成分，通过ChemOffice软件将所有的化合物绘制并转化为可用于分子对接的三维结构，并用DS2．1软件在LigandMinimization界面选用MMFF力场优化，生成小分子化合

6、物库。虚拟筛选所需的与骨质疏松症关系密切的靶酶结构可以从蛋白质数据库即PDB库中直接下载，主要有五个，分别为雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)、过氧化物酶增殖物激活受体Y(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorgamma，PPA脚)、组织蛋白酶K(cathespinK，CTSK)以及II型碳酸酐酶(carbonicanhydrase，CAII)。下载为DS2．1软件可用的文件格式，所得的蛋

7、白质三维结构模型除去其结构中尚不明确的结构及水分子，并除去内源性配体，然后加上极性氢原子，赋予电荷。然后选择合适的配体结合口袋，五个靶酶的活性口袋均是直接从配体一受体复合物结构中抽出使用。分子对接过程采用的是Accelrys公司的DiscoveryStudio分子模拟软件包，结合位点为各蛋白质原配体分子所在的位置，结合位点的活性口袋部分是其半径为O．5nm范围内的所有子结构。在受体活性口袋中进行对接的配体分子的可能构象模式采用Ligandfit模块进行采集。然后配体小分子的柔性部位被系列命令定义，并设定其

8、对接参数在ligandfit模块中完成对接，根据打分函数确定配体．受体的几何构型匹配程度和相互作用能量大小，选出两者结合程度较高的候选化合物。配体保持柔性，每产生一个新的构象，中文摘要即进行配体和受体之间的分子对接。在Ligandfit计算中，最大保存构象设为100，其他参数为Ligandfit给定的缺省值。蛋白质的结构在对接时保持刚性，应用蒙地卡罗模拟来产生配体分子的构象，每产生一个新构象后都进行配体小分子与受体蛋白质之间的