重组人血管内皮抑素的抗肿瘤血管生成作用及其对顺铂治疗肺癌效果的影响

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1、河北北方学院学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北北方学院所有。河：fL：lk方学院有权对本学位论文进行交流、公开和使用。剔噬各易研究生签名：＼P乙．仞气‘、，2013年06月30日研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。剔噬辄易研究生签名：乙下呲易蛑目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8研究论文重组人血管内皮抑素的抗肿瘤血管生成作用及其对顺铂治疗肺癌效果的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8日IJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯萏材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31综述肿瘤血管生成的几种相关因子及抗血管生成的治疗策略⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯47中文摘要重组人血管内皮抑素的抗肿瘤血管生成作用及其对顺铂治疗肺癌效果的影响摘要原发性支气管肺癌(primarybronchogeniccarcinoma)的发病率及致死率有逐

4、年上升的趋势，对肺癌发病相关因素及提高治疗效果的深入探究，以期早期发现，准确诊断、良好治疗，一直是研究者追求的目标。近年来不少研究表明，恶性肿瘤的生长、转移呈血管依赖性，新生血管不但为恶性肿瘤的生长提供了充足的养分、排泄代谢废物，还为肿瘤细胞的转移提供了良好的通道。肿瘤血管的生成在恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、转移及复发中，起着重要作用。因此抗血管生成治疗联合细胞毒药物有望提高恶性肿瘤治疗的效果。重组人血管内皮抑素(重组人血管内皮抑素)是由我国自行研制生产的抗血管生成药物。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowt

5、hfactor,VEGF)、缺氧诱导因子1Gt(hypoxia-induciblefactor1alpha，HIF．1仅、)、信号素3A(Semaphorin3A，Sema3A)、CDl05(endoslin，EDG)参与了肿瘤血管生成及发展的过程，在恶性肿瘤的生物学行为中起重要作用。本实验则通过动态对比观察不同组别Lewis肺癌移植瘤小鼠的体重、肿瘤体积及血管生成相关因子VEGF、HIF．1a、Sema3A、CDl05表达的变化，及肿瘤组织内肿瘤细胞及血管形态的变化来证实重组人血管内皮抑素联合顺铂能提高治疗效果，并阐述可能的机制，从而

6、为重组人血管内皮抑素广泛应用于临床以及研究肺癌血管正常化可能的发生机制提供实验基础。实验主要由以下几部分组成：1．动物模型的建立、分组及给药方法培养小鼠Lewis肺癌细胞，接种于C57BL／6小鼠右腋下建立移植瘤模型，接种Lewis肺癌细胞后8．10天，荷瘤鼠接种处皮下可触到黄豆大小肿块，并随时间延长逐渐增大。2周后挑选56只肿瘤直径8mm左右荷瘤鼠，随机分为4组：A组：生理盐水组：B组：重组人血管内皮抑素组；C组：顺铂组；D：重组人血管内皮抑素+顺铂组。每次中文摘要给药前根据测量的体重调整给药量。在给药后第2d、4d、6d、8d、lO

7、d、12d、14d每组各处死2只小鼠，取出肿瘤组织，固定。2．给药后小鼠一般情况的观察以A组小鼠的一般情况为标准，随给药时间的延长，B组小鼠饮食、活动情况基本正常，体重及肿瘤体积较A组增长缓慢。C组小鼠逐渐出现精神差，饮食及活动量明显减少，毛色灰暗无光泽，蜷缩扎堆，体重下降最明显，瘤体积较B组为小。D组小鼠一般情况较C组为好，但差于B组，体重较C组为高，瘤体积小于C组。3．肿瘤组织的病理观察大体观察：肿瘤血管丰富，质脆，易出血，肿瘤细胞浸润周围组织及皮肤，界限不清，不易剥离，出血明显，切面呈鱼肉状，中间有坏死区。HE染色光镜下观察：癌细

8、胞数量大，细胞排列紧密，细胞体积大，核大，间质血管丰富。4．肿瘤血管生成相关因子表达的观察待肿瘤组织全部取出后，免疫组织化学方法观察促血管生成的相关因子VEGF、HIF一1仅，以及抑制血管生成因子Sema3