转基因过表达白细胞介素33(il-33)对小鼠肿瘤生长和肺转移作用的研究及机制探讨

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1、博士学位论文学校代码：10023学号：B2010007002转基因过表达白细胞介素33(IL-33)对小鼠肿瘤生长和肺转移作用的研究及机制探讨所院：姓名：指导教师：学科专业：研究方向：完成日期：中国医学科学院实验动物研究所高昆夏咸柱院士张连峰教授免疫学人类疾病动物模型二零一三年五月中围医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文目录第⋯部分转基因过表达白细胞介素33(IL一33)对小鼠肿瘤生长和肺部转移作用的研究及机制探讨⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．3中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．3英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．6前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一9IL一33概述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9白细胞介素与肿瘤研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11实验材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l5研究内容、结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29Westernblotting检测IL．33的表达⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．29HE染色检测B16一luc与B16细胞之问的形态学差异，小动物活体成像检测荧光素酶的表达⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30转基因过表达IL一33在小鼠黑色素瘤(B16．1uc)肺转移模型中的作用⋯⋯⋯⋯31利用1．c．E．系统检测B16一luc荷瘤小鼠肺转移情况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31B16一luc荷瘤小鼠肺脏大体解剖及病理学观察⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯．．33B16一luc荷瘤小鼠肺脏重量比较⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．34B16一luc荷瘤小鼠生存期分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．35转基因过表达IL一33在小鼠Lewis肺癌(LLC)肺转移模型中的作用⋯⋯⋯⋯．．36LLC荷瘤小鼠肺脏大体解剖及病理学观察⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36LLC荷瘤小鼠肺脏重量比较⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯37LLC荷瘤小鼠生存期分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38转基因过表达IL．33对小鼠肿瘤肺转

5、移抑制作用的机制探讨⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．39健康及荷瘤小鼠脾脏及外周血中免疫细胞业群分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39LLC荷瘤小鼠肺转移灶中CD8+T细胞及NK细胞的浸润⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．42CD8+T及NK细胞对B16一luc靶细胞的毒性检测⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43小鼠IL．33重组蛋白对B16一luc靶细胞的细胞毒作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯48检测CD8+T细胞及NK细胞体内删除后IL一33转基因小鼠肺转移情况⋯⋯⋯49NF—KB信弓‘参与IL一33介导的CD8+T绌胞及NK绌胞的活化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5

6、1训。论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯56参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61第一部分小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7l第二部分SPC—CRE．Kras作为转摹凶小鼠自发肺部肿瘤模型的建一●：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．72中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯72英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯73前言⋯⋯⋯⋯⋯

7、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯75实验利料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯77研究内容、结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯88SPC—CRE转基冈小鼠构建⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯88SPC—CRE表达载体的构建和转基因小鼠基因表型的鉴定⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯89中国医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文SPC—CRE转基因小鼠肺脏-}JCre表达量的检测⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯89SPC—CRE

8、．Kras双阳性转基因小鼠基因表型的鉴定⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．89SPC—CRE—Kras双阳性转基因小鼠肺部HE染色结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯90Micro—CT成像检测SPC．CRE．Kras双阳性转基因小鼠肺部肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯95讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯99参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．100第二部分