质量风险管理在药物口服固体制剂生产中的应用研究

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1、单位代码10475学号104753101259分类号R94硕士学位论文质量风险管理在药物口服固体制剂生产中的应用研究学科、专业：药剂学研究方向：药事管理与法规申请学位类别：医学硕士申请人：田英娜指导教师：宋丽丽教授孙建勋副教授二〇一三年四月RESEARCHONTHEQUALITYRISKMANAGEMENTINPRODUCTIONOFORALSOLIDDOSAGEFORMOFDRUGADissertationSubmittedtotheGraduateSchoolofHenanUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementsf

2、ortheDegreeofMasterofMedicineByTianyingnaSupervisor:Prof.SongLiliSunJianxunApril,2013摘要药物口服固体制剂临床应用广泛，且一直被认为质量稳定，因此对其质量安全的关注度低于注射液等其他剂型。但在实际药品使用过程中，口服固体制剂的安全性也不容忽视。2010版药品GMP提出了质量风险管理理念，并且要求我国药品生产企业在2015年之前都要通过新版药品GMP认证。药品生产企业如何实施质量风险管理，成为各界关注的焦点。本研究以药物口服固体制剂为研究对象，系统探讨我国药品质量风险管理的实施、发展与研究状

3、况；分析口服固体制剂的剂型及其实施生产质量风险管理的途径，并尝试运用风险管理工具建立其风险管理模型，旨在为药物口服固体制剂生产质量风险管理的有效实施提供参考。本研究采用内容分析、调查研究、实证研究等方法，并尝试运用了不同的质量风险管理工具。其中内容分析法主要针对风险管理基本理论和方法及其在药品生产质量管理中的应用、口服固体制剂的剂型特征及其实施生产质量风险管理途径等内容进行系统探讨，涉及文献主要包括2002～2012年间国内风险管理、药品风险管理等相关文件、规定、论文、专著等；调查研究主要针对口服固体制剂的临床应用情况、2010～2012年SFDA质量公报和ADR公告等反

4、映口服固体制剂质量安全状况的相关数据、洛阳新春都生物制药有限公司口服固体制剂生产状况等进行系统分析；实证研究主要针对口服固体制剂生产和板蓝根含片、小儿氨酚黄那敏颗粒两个具体品种，尝试运用不同的工具实施生产质量风险管理。其中，通过基于RRF风险分析方法构建口服固体制剂生产质量风险管理的模型，基于FMEA风险分析方法构建板蓝根含片生产质量风险管理的模型，基于HACCP风险分析方法构建小儿氨酚黄那敏颗粒生产质量风险管理的模型。研究结果显示，药物口服固体制剂在剂型、生产、临床应用等方面存在较大优势，其在基本药物目录中占62.9%，在国产化学药中占51.1%，在国产中药中占76.8

5、%，在OTC化学药品中占62.8%，在OTC中药品种中占69.6%，在保健药品中占67.7%。药物口服固体制剂存在较大的风险隐患，在SFDA2010-2012年间监督抽检不合格药品中口服固体制剂占56.6%；在2010年、2011年国家药品不良反应监测中心收到的ADR报告中口服固体制剂占37.0%和39.3%，在河南省药品评价中心收到ADR报告中口服固体制剂达63.8%和64.1%。我国对于药品生产质量风险管理主要集中在注射剂、血液制品等高风险品种，对口服固体制剂生产质量风险管理关注度较低，针对口服固体制剂风险管I理研究文献仅为注射剂的42.9%。研究结果还显示，采用RR

6、F法定性分析口服固体制剂生产过程风险并划分等级，确定其高风险步骤并实施相应的控制措施后，能将风险控制在可接受水平；采用FMEA法分析板蓝根含片生产过程中存在的主要失效及其原因、形式、概率，计算风险优先指数RPN，排列风险优先顺序并采用控制措施后，能有效降低风险等级；采用HACCP法对小儿氨酚黄那敏颗粒产品、工艺进行危害分析，确定关键控制点并制定关键控制点接受风险的标准，建立其监控系统和控制措施，可将风险消除或降低至安全水平。研究结果表明，实施生产质量风险管理是保证药物口服固体制剂产品质量安全的需要，是药品GMP的规定，是药品生产质量管理活动中亟待解决的问题。构建科学、有效

7、、便捷、适用的生产质量风险管理模型，是有效实施药物口服固体制剂生产质量风险管理的保障。药物口服固体制剂生产质量风险管理模型可针对其特点通过不同的途径予以构建。ICH提供的质量风险管理理论、流程和方法可为构建口服固体制剂风险管理模型提供支撑。本研究的创新之处在于首次运用风险管理的方法，对药物口服固体制剂及具体药物生产的风险进行评估、控制、审核，建立其生产质量风险管理体系。关键词：口服固体制剂，质量风险管理,生产质量IIABSTRACTDrugoralsoliddosageclinicaliswidelyused,andthequ