口服固体制剂共线生产风险控制

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1、口服固体制剂共线生产风险控制一*概述共线生产指两个及两个以上的产品再共用设施中进行生产。共线不仅仅指共用设施、设备，还包括环境、人员、物料等。应将所有污染的风险列出，并控制住。共线牛产重点应避免不同品种物质间的交叉污染，尤其要避免混药事故的发牛。有条件的，尽可能采用抛弃型生产。医药产品生产过程中，无法控制的意外都可能导致交叉污染，如粉尘、气体、蒸汽、气溶胶、遗传物质或事物活性物质、其他原料、或其他产品同时生产时，以及设备和操作人员衣服残留。空气和人通常是传播媒介。二、分类共线生产分为单品种口服药品生产线和多品种口服药品生产线。

2、单品种口服药品生产线指在同一个时间段内只有一个或一类物质的品种在牛产线上生产，这种生产方式可在生产结束后进行有效清洁确认，以控制产品残留的风险。多品种口服药品生产线指在同一个时间段内有两个或两类以上的物质的品种同时在生产线上的生产，此种情况下产品混淆、产品残留、转运操作、空气粒子传播等等都需要关注，而设备的清洁、确认，空气、人员的控制等就显得尤为重要，如人员串岗、屮间站的管理。三、法规要求GMP条款第四十六条,则对硬件提出了要求，而在企业里面，正常的程序应为:先做风险评估，找出风险点，再做厂房设计，URS做好后交给供应商，必须

3、满足清洗要求，风险都具有前瞻性，应将风险充分考虑到。（见照片1）该条款分为几个类别：①对建筑物的要求（见第二项），耍求完全独立，在该项中要注意几点：哪些属于高致命性？排至室外的废气需要净化处理，怎么处理,初效、屮效还是高效，几级？排风口应远离其他系统的进风口，远离多少，同一个面上还是不同面？②要求低些，对设施、设备提出了要求。GMP第五十三条对产尘操作间提出了要求。GMP第五十九条对高风险的物料及包材提出要求，如何管理，有没有防护措施。GMP第一百九十七条对生产过程提出了要求，如区域的分离、气锁的运用（如正压气锁、负压气锁）、

4、排风的设置等，并从设备的角度提出了要求。GMP第一百九十八条要求做系统的评价，跟踪CAPA的效果。四、口服固体制剂共线风险1•污染的来源产品混淆：发生混淆的风险通常随着厂房内总体运作的复杂性的增加而增加，如相同颜色的产品、相同的标签如何控制？滞留/残留：前批产品在设备上或其他表面上的残留会污染下批使用相同设备或区域生产的产品。转运：由于产品转运引起的污染其他产品的过程。空气粒子传播：空气中粒子可以进入其他产甜的途径。2•污染类别：①直接接触残留，包括设备表面、工器具、取样工具、手套等等，需对这些进行有效的清洁及确认；②通过传播

5、介质交叉污染，包括HVAC、除尘系统、工作服、蒸汽等，这些可以通过有效的设计防止扩散。五、厂房设计良好的设计二降低共线生产风险，包括厂房设计、设备设计、生产流程设计等等。本文从以下几个方面讲述：（一）、生产车间设计（二）、仓库设计（三）、物流设计（四）、取样设计（五）、称配设计（一）、生产车间设计①原则3•青霉素和非青霉素不可以共线、共厂房；关注点为：厂房厂区的整体布局（独立的宿舍、食堂）、采风口排风口的设置、原料仓库、取样、员工等。b.性激素、B-内酰胺结构类药品与普通类产品不可以共线（包括库房及取样）：；C.其他激素类、抗

6、肿瘤类与普通药品共线风险，有细胞毒性与非细胞毒性，对于细胞毒性药品，不可仅用清洁验证，需要临床数据的支撑。复方激素、抗肿瘤类产品：由于处方中活性成分含量较低，对与普通产品共线生产引起的交叉污染儿率相对较低；非复方激素、抗肿瘤类产品：由于处方中活性成分含量较高，因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高于前者；口服的激素、抗肿瘤类产品：与普通产品共线生产引起的交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品；激素类、抗肿瘤类原料药：与普通原料药共线生产，由于原料药均为活性物质,可能引起的交叉污染风险最高。d.中药与化学药品共线的风险

7、；e・牛物制品与化学药品不可共线。要注意风险评估的充分性。①设计思路a.单品种共线设计思路单向流，不走冋头路；阶段性生产；物料暂存中间区域（独立的空气处理系统）；提高走廊压力；污染区设计在末端。b・多品种共线设计思路不同工序模块化设计；不同模块之间通过气锁链接；独立空气处理系统；密闭系统生产、转运；独立更衣系统。c・各个模块都有各种的清洁通道、器具洗存通道、废弃物通道，每个工序生产时不相互影响，不交叉污染，可以生产几种不同的产品。d.密闭系统设计牛产密闭性（从设备设计），无暴露，密闭性好，粉尘扩散有相应的控制手段（围绕真空上料

8、、提升加料、周转桶转移的自动方式设计，组成制粒、整粒、总混、压片、包衣的物料加料和转移自动化程度较高的生产线，减少粉尘带来的交叉污染风险）；转移密闭性，考虑转移路线、转移过程中污染的防护（泄漏、不密闭），分为直接转移和间接转移。直接转移：通过固定的连接，如管道、软管等设备，产