葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究

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密级：分类号：单位代码：84502学号：S量Q壁Q2Q31中国中医科学院二。一。级硕士研究生学位论文葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究Treatmentoftype2diabeteswithGegenqinliandec妇"Irativee～ctofrelatedfa‘anal3"decoctioncurativeellerelatelactorsanalysisCt0l申请人：郭允专业：中医内科学研究方向：经方量效关系研究导师：仝小林主任医师中国中医科学院广安门医院2013年5月北京 学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：关于论文使用授权的说明本人完全了解中国中医科学院研究生院有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论、论文作者签名：砂J弓年5-月 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·。2英文缩略词⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4前—言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一5日q舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一第一部分文献研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘6综述一：中药疗效相关因素概要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61诊断立法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯62组方配伍⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯63剂型剂量⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯64药材质量⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯75饮片煎煮⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯76服药⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯87机体因素⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯98小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一11综述二：2型糖尿病中医药治疗研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·121辨证分型⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘122临床试验⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯’143中医治疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。164葛根芩连汤治疗2型糖尿病相关研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一185小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·21第二部分葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘22研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．22研究目的⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一28研究对象与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28l研究对象⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘282相关因素数据⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘29I 中国中医科学院二0—0级硕士研究生学位论文3研究方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·294统计学处理⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·29研究结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··29讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·36参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··40致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·45个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··46附录l⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．47附录2⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·48 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究中文摘要中药临床疗效的产生与多种因素相关，这些因素既有患者自身原因，又有来自外界的干扰。近年来随着经济的发展，人们生活方式的改变，糖尿病等一系列代谢紊乱性疾病日益成为影响人类健康的杀手。中医药因其相对低廉的价格、可靠的疗效越发受到世人的信赖。以“葛根芩连汤”为代表的一大类降糖方药成为研究的热点。研究目的：分析可能与葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关的因素，全面评价各因素与疗效间关系的密切程度。研究方法：以“葛根芩连汤治疗2型糖尿病量效关系临床研究”课题进入PPS集的187例2型糖尿病患者为研究对象，运用相关分析等统计学方法分析性别(SEX)、年龄(AGE)、治疗前体重指数(BMI)、腰围(WC)、臀围(HC)、腰臀比(WHR)、空腹血糖(FPG)、759葡萄糖水2h后血糖(VG2h)、胆固醇(CliO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋I刍(HDL)、低密度脂蛋I刍(LDL)、胰岛素(INS)(Oh、lh、2h)、剂量(DOSE)、公斤体重剂量(g／kg)等与糖化血红蛋A变化值的关系；分析BMI、WC、HC、WHR、FPG、2hPG、CHO、TG、HDL、LDL等治疗前后变化值与糖化血红蛋白变化值的相关关系。结果：初步分析到HDL、WC、WHR、剂量、公斤体重剂量等5因素与糖化血红蛋白变化值J目存在相关关系。治疗前后FPG变化值、PG2h变化值与糖化血红蛋白变化值问存在相关关系。关键词：2型糖尿病；葛根芩连汤；疗效；相关关系；中医药 中国中医科学院二O—O级硕士研究生学位论文AbstractClinicalcurativeeffectoftraditionalChinesemedicineiSassociatedwithavarietyoffactors，thesefactorsincludethepatient’Sownfactor,interferencefromtheoutsideworld．Inrecentyears，诵ththedevelopmentofeconomy,peoplelifestylechange，diabetesandSOonaseriesofmetabolicdisorderhasbecomeainfluencehumanhealthkiller．TraditionalChinesemedicinebecauseofitsrelativelylowprice，thereliablecurativeeffectisincreasinglytrustaroundtheworld．Witht'”withpuerariaeandscutellariaeandcoptidisdecoctionforrepresentthemajortypesofhypoglycemicagentbecomesresearchfocusofresearchworker．Researchpurposes：theanalysismayberelatedtothetreatmentoftype2diabeteswithpuerariaeandscutellariaeandcoptidisdecoctioncurativeeffectfactors，comprehensiveevaluationoftherelationshipbetweentheeffectofvariousfactorsclosely．Researchmethods：basedonthe”treatmentoftype2diabetesconcentration—responserelationshipwithpuerariaeandscutellariaeandcoptidisdecoctionclinicalresearch”topicinPPSsetof187patientswithtype2diabetesastheresearchobject，usingcorrelationanalysisandotherstatisticalmethodstoanalyzethegender，age，BMI(0w)，w(O)，waistandhipcircumference(0w)，waist-hipratio(0w)，fastingplasmaglucose(0w)，2hpostprandialbloodglucose(0w)，cholesterol(0w)，triglycerides(0w)，highdensitylipoprotein(0w)，lowdensitylipoprotein(0w)，insulin(0h，1h，2h)，(0w)andthesaccharificationchangevalueofrelationship，analysisofBMI，waistcircumference，hipcircumference，waist-to—hipratio，fastingbloodglucose，2hpostprandialbloodglucose，cholesterol，triglycerides，high—densitylipoproteincholesterol(hdl—c)，low—densitylipoproteincholesterol(1dl—c)，insulin(0h，1h，2h)factorssuchaschangesinvaluebeforeandafterthetreatmentandthesaccharificationchangevalueofcorrelation．2 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究Results：preliminaryanalysistotheHDL，WC，WHR，5factorssuchasdosage，kgbodyweightandalcthereisrelationshipbetweenchangesinvalue．FPGchangevalue，PG2hchangesbeforeandaftertreatmentandthereisrelationshipbetweenglycatedhemoglobinchangevalue．Key-words：type2diabetes，Gegenqinliandecoction，curativeeffect，correlation，traditionalChinesemedicine 中国中医科学院二。一O级硕士研究生学位论文英文缩写FPGPG2hTGCHOLDLBMIINSDOSEHDLALTASTBUNCrWCHCWHRPPSHbAlCIGRMS英文缩略词表英文全称FastingPlasmaGlucose2HourPlasmaGlucoseTriglyceridecholesterolLowDensityLipoproteinBodyMassIndexInsulinDosageHighDensityLipoproteinGlutamic-PyruvicTransaminasefromporcineAspartateaminotransferaseBloodUreaNitrogenChloropreneRubberwaistcircumferencehipcircumferencewaisthipratePerProtocolSetGlycosylatedHemoglobinImpairedGlucoseRegulationMetabolicSyndrome4中文全称空腹血糖759葡萄糖水后2h血糖甘油三酯胆固醇低密度脂蛋白身体质量指数胰岛素剂量高密度脂蛋白丙氨酸氨基转移酶天门冬氨酸氨基转移酶尿素氮肌酐腰围臀围腰臀比符合方案集糖化血红蛋白糖耐量受损代谢综合征 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究前言糖尿病是常见病、多发病，近年来随着人们生活水平的提供高、人口老龄化的到来、生活方式的改变，呈逐渐增长的流行趋势，据世乔卫生组织估计，全球目前有超过1．5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍，糖尿病已成为继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，对社会和经济带来沉重的负担。长期以来，由于中药降糖疗效的不确定性，在糖尿病的防治中，中医一直处于从属地位，近年来随着中医学界对糖尿病病机认识的深入，很多疗效确切的方剂被发掘出来。葛根芩连汤即是在“经方新用”这一理论的指导下找到的有效降糖方药，该方配伍严谨，适合于2型糖尿病湿热蕴脾证的治疗。为进一步探明该方治疗2型糖尿病的合理剂量范围，我们开展了“葛根芩连汤治疗2型糖尿病量效关系临床研究”的系列课题，然中药疗效的产生受诸如诊断、组方、剂型、药材质量、饮片煎煮、服药、患者机体因素、环境等复杂因素影响，研究合理用量的同时就不得不考虑到其他因素的作用，这样才能做到对用量的全面把握。本研究在葛根芩连汤治疗2型糖尿病前期临床试验有效，并得到初步结果的基础上，借助数据库，运用相关分析等统计方法，分析试验中一些诸如年龄、腰围、血脂、血糖等不可统一控制因素与疗效的相关关系，试图对方药量效研究做-4t"充。 中国中医科学院二。一O级硕士研究生学位论文第一部分文献研究综述一：中药疗效相关因素概要药物疗效，是指药物治疗疾病产生的效果。每种药物都有固有的药理特点，对大多数人来说，能产生预期的药理效应和相应的临床疗效。然药物疗效发挥又受多种因素影响，如药物本身因素、机体因素、生活环境、饮食嗜好等‘11。对于中药来讲影响其疗效的因素除此之外，又有其自身的特点，归纳起来，主要有诊断立法、组方配伍、剂型药量、药材质量、饮片煎煮、服药等。1诊断立法临床中对一个疾病的正确诊断，是治疗取得成效的首要因素，对中医学来讲就是要在中医理论指导下，综合分析四诊资料，对疾病的病种、病名做出判断，进而辩识病机，诊断立法。2组方配伍在正确诊断立法的基础上，合理的遣方用药是决定疗效的关键。实践中无论是选用古人的成方，抑或自己组方都应切合疾病的病机。合理的组方配伍可以调节药物的偏性，制约其毒性，增强或改变药物原有功能，消除和缓解其对人体的不良因素，发挥其相辅相成或相反相成的综合作用，使各具特性的群药组合成一个新的有机整体‘21。正如徐灵胎《医学源流论·方药离合论》“药有个性之专长，方有合群之妙用”“方之于药，似合而神离也，得天地之气，成一物之性，各有功能，可以变易气血，以除疾病，此药之力也”。3剂型剂量3．1药物剂型剂型是指在方剂组成以后，根据病情与药物的特点制成的一定形态。如汤剂其特点为吸收快、药效发挥迅速，可以根据病情的变化随证加减，能较全面灵活的照顾到每个患者或各具体病变阶段的特殊性，适用于病症较重或病情不稳定的患者。如李东垣所说：“汤者荡也，去大病用之。”散剂的特点是制作简便，吸收较快，节省药材，便于服用及携带。，如李东垣所说“散着散也，去急病用之。”丸剂与汤剂比较，吸收较慢，药效持久，节省药材，便于服用与携带，6 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究如李东垣“丸者缓也，舒缓而治之也”，适用于慢性、虚弱性疾病。临床中根据病情需要正确选择剂型，对药物疗效的发挥尤为重要13j。3．2药物剂量日本人渡边熙氏曾说：“汉药之秘不告人者，即在药量”，吴鞠通亦云“盖药必中病而后可，病重药轻，见病不愈，反生疑惑；若病轻药重，伤及无辜，又系医者之大戒"。可见方药合理用量是关乎中医临床疗效的关键因素之一，即使四诊信息采集全面，辩证准确，若用药剂量不当，也不能获得最佳疗效【41。4药材质量4．1产地与采收药材是疗效的基础，药材质量的优劣更是影响着中医药学科未来的发展。而影响药材质量的因素又包括药材的产地，采收的时节与方法，药材的炮制等。中药的产地、采收与储藏是否合宜，直接影响到药物的质量和疗效，如《神农本草经》言：阴干暴干，采造时月，生熟土地所出，真伪陈新，并各有法。”《用药法象》也谓：“凡诸草木昆虫，产之有地，根叶花实，采之有时。失其地则性味少异，失其时则性味不全”。动植物在其生长发育的不同时期其药用部位所含有效及有害成分各不相同，因此药材必须在适当的时节采集【3J，如孙思邈《千金要方》云：“早则药势未成，晚则盛时已歇”。对于同一来源且用药部位相同的中药，因采收时节不同而致临床疗效有别，如肉桂与官桂、青皮与陈皮等15J4．2药材炮制药材的炮制是指药物在应用或制成各种剂型前，根据医疗、调剂、制剂需要，进行必要的加工处理过程，其对药效的影响主要体现在炮制降低了药物的毒副作用、增强了药物的功能，改变药物的性能，扩大了其应用范围【3】。谭光羡等【6J探讨黄连不同炮制方法对临床应用的治疗效果，选取2008年5月一2010年10月于医院进行治疗的200例外伤创面金葡菌感染的患者为研究对象，将其随机分为A组(生用组)100例和B组(酒炙组)100例，后将两组患者治疗1周后白细胞计数、创面大小、创面的渗出情况进行统计及比较。结果：A组治疗1周后白细胞计数创面大小和渗出情况明显好于B组，p<0．05或p<0．01，有显著性差异或有非常显著性差异，证明生用黄连在治疗金葡菌感染方面治疗效果好。 中国中医科学院二O一0级硕士研究生学位论文5饮片煎煮饮片煎煮对疗效的影响，自古受到医家的重视，如清代徐大椿有言：“煎药之法，最宜深讲，药之效不效，全在乎此。"5．1煎药原则煎药器具方面宜选用瓷器瓦罐，最好用砂锅搪瓷锅，以耐火的砂罐或陶罐最理想。不宜使用铝锅、铁锅或铜锅；煎药用水应选择澄清洁净，含矿物质少、金属离子少的原则。加水量的多少对煎出量及药物有效成分的析出量都有重大影响。一般头煎加水量多一些，以浸没药材超过药物2～3cm为度，第二煎加水量可酌减。对于吸水性较强的草药，可选用煎药代水法，分煎合汁法，多汁浓缩法；药物在煎煮前宜加水搅拌后浸泡30～60min，一般用冷水浸泡。冬天若用20～30。C的温水浸泡有利于提高煎出率；为了充分利用药材，避免浪费，更好发挥药效，1剂药最好煎煮2～3次。一般方剂煎煮2次，滋补药可增加1次‘71。5．2煎煮方法煎煮时，先用武火煮沸后，再改用文火保持微沸。煎药时间长短依据药剂类型而定；根据处方饮片具体情况又分为先煎(介类、矿物)、后煎(芳香药)、包煎(带绒毛药物)、烊化(胶质物)、另煎兑服(人参、三七等贵重品)等，充分保证汤剂质量【81。5．3共同煎煮中药在共同煎煮过程中不是各药物所释放出多种成分之功效相加，而是各药物问起着多种药理及化学的变化，改变了单味药物煎煮时原有的浓度与成分，从而增加或产生新的疗效；共同煎煮增加中药有效成分的溶解度且通过药物间的相互反应，消除或减弱某些药物的毒性‘91。6服药6．1服药时间徐福成等㈣通过打破常规早中晚给药习惯，通过辨病之阴阳虚实，结合时辰即五行归经所属对不同脏腑之疾，不同时辰给药，如：中风、周围性面神经炎等疾病，临床上给药时间的恰当，对治愈疾病有明显的可比性。汤剂一般一同一剂，煎煮2次混匀后分3次服用，每次问隔时问为4-6小时左右。临床用药时可根据病情增减，如急性病、热性病可1R2剂。病在胸隔以上者，如眩晕、 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究头痛、目疾、咽痛等宜饭后服；若病变在胸腹以下，如胃、肝、肾等脏疾患，则宜饭前服。然慢病定时服，急性病、呕吐、惊厥及石淋、咽喉病须煎汤代茶饮者，均可不定时服用。滋补药多滋腻碍胃，宜清晨空腹或睡前半空腹(饭前1小时)状态下服用，健胃、消食药宜饭前半小时左右服，可助脾胃运化；对胃肠刺激大的药物和其他一般药物宜饭后服；泻下药宜空腹服；安神药宜睡前服；调经止痛药宜在月经来潮前5～7天服，补阴养血药宜傍晚时服【ll】。6．2服药方法根据病情有些方剂有一些特殊的服法，例如一般汤剂应温服，发汗解表药除温服外，还应避风保暖，或喝些稀粥以助药力，真寒假热证，应热药热服，若出现拒药呕吐现象，可热药冷服；真热假寒证，则应寒药冷服，对脾胃不受，服药呕吐者，可用少量频服的方法；一般服药呕吐者，可用鲜姜擦舌，或加少量姜汁。使用峻烈药、有毒药，宜先少量，未效渐加，中病即止，慎勿过量，以免中毒伤人【12】。对于神志不清或因其他原因不能口服时，可采用鼻饲给药法，在应用发汗、泻下、清热药时，若药力较强，要注意患者个体差异，一般得汗、泻下、热降即可停药，适可而止，不必尽剂，以免汗、下、清热太过，损伤人体的正气【131。6．3服药期间饮食及注意事项服药期间应禁食生冷、油腻、腥臭等不易消化的或特殊刺激性的食物。正确的服药方法，能增加方剂的治疗功效，达事半功倍的效果，有助于疾病的治疗，如桂枝汤【141。7机体因素机体因素对药物疗效的影响，从宏观角度讲主要有性别、年龄、体重、腰臀围、病程、体质、种族、精神因素等、微观方面主要指病理因素如疾病相关生化指标异常、酸碱失衡、电解质紊乱、心衰、肝肾功能不全等。7．1性别近年来，人们越来越多地认识到，性别是影响个体对治疗产生反应的一个重要因素，临床上丌具处方时必须考虑性别因素。导致药物疗效存在性别差异的原因很复杂，包含了从性激素、器官生理到心理和社会文化因素等诸多方面。人类研究和动物实验都清楚地表明，许多内源性神经递质和受体都受到激素水9 中国中医科学院二。一O级硕士研究生学位论文平的调节。另外，遗传因素也不容忽略，例如，已经发现细胞色素p450酶超家族有明显的性别差异，该酶是参与外源性药物和内源性化合物代谢(包括性激素)的重要酶系。最新的研究表明，不仅是药效，就连药物副作用也存在性别差异【15】。吴瑞贤等【161对48例痹证患者，按性别的不同，分别以中药乌头汤和桂枝芍药知母汤为观察手段，进行临床疗效对照分析，统计结果表明，痹症的中医治疗，性别的差异确对疗效有一定的影响，并具有一定的规律性，即①男女病人对不同治法在疗效反应上不同，其疗效结果PO．05。③因此冬季在对女性痹证患者的治疗上，应当考虑到病员的特殊生理情况，有选择地加入少量清热养阴之品。7．2年龄人体的许多生理功能体液或脂肪与体重比例、血浆蛋白含量、代谢酶活性等，因年龄不同可出现较大差异，从而影响药物的药效学【¨。边雪梅等【1712005年7月．2006年8月对医院136例检查前用番泻叶泡服清肠的患者，按年龄分3组观察泡服番泻叶后的排便次数、排便时间、肠道清洁度等情况，分别进行统计学计算：排便次数X2=0．412，P>0．05，说明3组之间排便次数无显著差异；开始排便时间X2=12．89，P<0．01，说明3组之间开始排便时间存在显著差异，不同年龄的患者服用番泻叶后开始排便的时间不同，年龄越大服药后开始排便时间越长：肠道清洁度X2=O．2077，P>0．05，说明3组之问肠道清洁度无显著差异。区建勋等㈣对90例胃溃疡急性穿孔患者采用中西医结合方法治疗分析其远期疗效与年龄关系，结果以45岁为界，45岁以上患者结果良好者有4人，尚好者4人，不好者2人。45岁以下者结果良好者2人，尚好者10人，不好者7人。表明45岁以上年龄较大者远期疗效较45岁以下年龄较小者为佳分析可能与年龄较大患者胃酸分泌一般不如年青患者旺盛有关。但由于例数不多，有待进一步观察。7．3体重、BMI体重和BMI对疗效的影响，主要涉及超重，尤其是腹型肥胖，此类患者多发代谢性疾病，如高血脂症、2型糖尿病等，连捷等【l9J从体重指数(BMI)分层角度评价中药益糖康对并有糖调节受损(IGR)的代谢综合征(MS)的临床疗效，从符lO 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究合WHO诊断标准的痰热互结型并有IGR的MS的165例患者，从BMl分层角度进行临床疗效观察。随机分出治疗组患者83例和对照组82例(治疗组予综合治疗并日服益糖康治疗12周；对照组予综合治疗并日服安慰剂12周)。将两组患者分别分为超重组(BMI≥28kg／m2)，肥胖组(BMI≥25kg／m2且BMI<28kg／m2)，正常组(BMI<25kg／m2o对患者的空腹血糖、餐后2h血糖、HBAlc、血脂、血压等指标进行临床观察。结果：(1)痰热互结型并有IGR的MS患者的BMI以25≤BMI≤28为主。(2)基础治疗可以改善痰热互结型患者的2hPG、血压和BMI，主要作用于超重组和肥胖组患者。基础治疗虽不能从总体上降低FPG但却可降低肥胖组的FPG。(3)益糖康治疗可以显著改善BMI、2hPG、TG、TC和血压。其中对于2hPG,TC和血压的治疗作用均体现在超重组和肥胖组。8小结中药疗效的产生受复杂因素影响，除上述因素外，尚有体质，饮食嗜好、营养状况、环境等。近年来，随着经济社会的发展，人们健康意识不断增强，进一步提高中医药防治疾病的疗效成为迫在眉睫的任务，影响中药疗效的因素除传统的认识外，尚需借助现代科技进一步细化明确。 中国中医科学院二O—O级硕士研究生学位论文综述二：2型糖尿病中医药治疗研究进展最近几十年中，全球糖尿病患病人数以惊人的速度增长，糖尿病特别是作为占糖尿病总人群95％以上的2型糖尿病，已经成为严重影响人类身心健康的主要公共卫生问题和重大疾病，据统计全球每年有380万的人口死于糖尿病，死亡率已上升至继肿瘤、心血管疾病之后的第三位，同时，每年约700万人口新发生糖尿病，也就是说，每10秒钟，就有一例患者死于糖尿病，有2例新发生糖尿病患者。糖尿病患病人数的增加，与人口增长、人口老龄化、生活方式城市化、肥胖人口的增多以及运动减少有密切关系。糖尿病可引起冠心病、脑血管病、肾病、失明、截肢等严重后果，带来了严重的经济和医疗服务的负担，以及人口健康的损失。2型糖尿病患病率急剧增加的趋势，近几十年内难以缓解。世界卫生组织预测至2025年世界糖尿病患病人数将突破3亿【201。从病因学分型标准讲2型糖尿病是指从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，进而引起的一系列代谢紊乱性疾病【2l】。中医学本无“糖尿病”的病名记载，古代文献中与“糖尿病"对应最为密切的当属“消渴”，如《素问·奇病论》“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”，从病因、病机、疾病转归等角度首次对“消渴”进行论述。《外台秘要》引《古今录验》“消渴病有三：一渴而饮水多，小便数，无脂，似麸片甜者，皆是消渴病也”。首次提出“消渴”病人尿中有甜味。基于2型糖尿病与“消渴病”的对应关系，现代医家多从“消渴”角度研究2型糖尿病。以下就近些年来中医药治疗2型糖尿病的研究作一综述。1辨证分型1．1证候规律于彦【2212型糖尿病的中医证候规律研究等运用临床流行病学的方法，对2型糖尿病患者进行了问卷调查，运用因子分析法，对目前2型糖尿病的中医证候规律进行了初步探索，研究结果类阴虚证占23％，所占比例最大；其次是类痰瘀互结证占12．6％，类阳虚证占5．3％；类气虚血滞证占5．3％，类气滞证占6．3％，类肝胃郁热证占8．4％。整体来看阴虚证、痰瘀互结证最为多见，占36．4％，其次为肝胃郁热证、阳虚证、气虚证、气滞证，本研究得到的类证候涉及肾、肺、 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究脾、胃、心、肝脏腑，其中肾虚占23．2％，所占比例最大且贯穿2型糖尿病发病过程始终。1．2血清瘦素、血液流变与证型徐青等吲研究2型糖尿病血清瘦素、血液流变学水平与中医辨证分型的相关性，发现2型糖尿病阴虚热盛型和气阴两虚型患者瘦素水平及血液流变学指标明显高于正常组，其中瘦素及血浆黏度、全血黏度为气阴两虚型>阴虚热盛型，红细胞压积为阴虚热盛型>气阴两虚型，由此可见瘦素及血液流变学均参与了本病的发生、发展过程．在一定程度上为中医辨证分型提供了物质基础．同时提示临床除用降血糖药外．还可通过增加机体瘦素敏感性．降低血黏度．提高治疗糖尿病血糖达标率．改善微循环等途径来进一步提高糖尿病患者的生存质量。1．3胰岛素抵抗与证型郑姜钦等【冽研究2型糖尿病中医辨证与胰岛素抵抗的关系，证实湿热困脾型最为多见，阴虚燥热型病程最短。各组ISI均显著低于健康对照组(P<0．01)，湿热困脾型最低，2型糖尿病患者的BMI，HbAlc均高于健康对照组，湿热困脾型最高，TC、TG两指标在湿热困脾型中均高于其它证型。证实2型糖尿病的中医证型有从阴虚燥热证经湿热困脾证向阳虚湿瘀证发展的趋势，胰岛素抵抗的程度随着病程的发展而呈现出先升高后降低的变化，湿热困脾型在2型糖尿病患者中所占的比例最高，且存在严重的胰岛素抵抗。血脂代谢紊乱在胰岛素抵抗发生过程起着重要的作用。孙海鹏【25】研究2型糖尿病中医证型与胰岛素抵抗和胰岛素13细胞功能相关性，结果表明，2型糖尿病辨证分型与病程相关，呈阴虚热盛型、气阴两虚型、阴阳两虚型发展趋势。1．4糖化血红蛋白、空腹C．肽、腰臀比与证型李惠萍等闲研究2型糖尿病中医证型与糖化血红蛋白、空腹C肽、腰臀比相关性，结果各证型之间糖化血红蛋白差异有显著性意义，为阴虚燥热型>气阴两虚型>痰湿内蕴型>阴阳两虚型。腰臀比也是逐渐升高，为痰湿内蕴型>气阴两虚型>阴阳两虚型>阴虚燥热型。空腹C肽各证型之间差异有显著性意义，为痰湿内蕴型>气阴两虚型>阴虚燥热型>阴阳两虚型。证明2型糖尿病中医辨证分型与检测指标有一定相关性。 中国中医科学院二。一。级硕士研究生学位论文1．5饮食嗜好与证型寇丽霞等【27】研究2型糖尿病中医证型与饮食嗜好差异的规律性，结果发现饮食顺序、饮食方法、烹调方法在不同证型糖尿病患者之间差异无显著性，但存在不良的饮食行为：饮食的品种方面，调查了不同证型患者进食豆制品、奶制品、禽兽肉、水产类、高脂肪食品、高胆固醇食物、蔬菜、水果、甜食、烟酒等情况，其中烟酒、高脂肪饮食、高胆固醇饮食不同证型患者之间存在的差异有统计学意义，嗜烟患者多见阴虚热盛证，嗜酒患者多见湿热困脾证、阴虚热盛证，高脂肪饮食、高胆固醇饮食多见湿热困脾证。2临床试验2．1疗效评价对中药降糖疗效的评价主要通过临床试验，如王国义等128】运用固本降消汤治疗2型糖尿病30例，以观察固本降消汤治疗2型糖尿病的临床疗效。王氏将60例患者随机分为两组，治疗组30例，服用固本降消汤(由黄芪、生地黄、山药、石解、天花粉、葛根、牡丹皮、檀香、枸杞叶、黄连、黄柏组成)治疗，对照组30例，服用盐酸二甲双胍片治疗，两组均以30天为1疗程，记录治疗前后FPG及2hPG、主要症状改善情况，观察疗效。结果两组比较，差异有非常显著性意义(PO．05；治疗组治疗后主要症状较对照组有明显改善(P<0．05)。张洁‘301观察桑苋降糖饮治疗2型糖尿病的临床疗效，采用中药“桑苋降糖饮"治疗2型糖尿病患者84例，并进行中医辨证分型，组间观察，结果胃热炽盛型症状明显改善，临床疗效优于肺热津伤、。肾阴亏虚、气阴两虚组。14 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究2．2改善胰岛素抵抗疗效评价罗玉韵等刚观察健脾消糖方改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗的临床疗效，将80例2型糖尿病胰岛素抵抗患者随机分为治疗组和对照组各40例，治疗组服用盐酸二甲双呱和健脾消糖方加减，对照组单纯服用盐酸二甲双胍，疗程3个月，治疗前后分别检测空腹血糖(FPG)，餐后血糖(2hPG)、空腹胰岛素(FIN．S)，糖化血红蛋I兰t(HbAIc)、血脂、计算胰岛素抵抗指数(Homa．IR)，结果2组治疗前后各项检测指标比较均有显著性差异(P<0．01)，组间比较治疗组检测指标更为理想(P160mmHg或舒张压>100mmHg者；(4)甘油三酯≥5．6mmol／1；(5)BMI≤18：(6)妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；(7)对中药成分过敏者；(8)精神病患者；(9)有严重的心、肺、肝、肾、脑等并发症或合并其它严重原发性疾病者；(10)过敏体质者；(11)在参加本试验前1月内曾参加其他药物临床试验或正在参加其他临床试验的患者；(12)以糖尿病并发症为主症者；(13)酗酒和／或精神活性物质，药物滥用者和依赖者；(14)根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如工作环境经常变动、生活环境不稳定等易造成失访的情况；(15)所服用的调脂、降压药物剂量及种类不能保持稳定；(16)服用对体重有影响的药品或保健食品；(17)肝、。肾功能受损(ALT、AST大于正常值上限2．5倍；血清肌酐大于正常值上限1．5倍)；(18)已知对低血糖无知觉者。研究的整个过程由中国中医科学院广安门医院、北京中医药大学东直门医院、卫生部中日友好医院、北京大学积水潭医院等四所医院协同完成。研究过程严格按照双盲临床试验规范化操作步骤，对试验药和对照药进行 中国中医科学院二O—O级硕士研究生学位论文重新包装和分配，包括应急信件。盲底保存规定方面，两次盲底分别单独密封，一式两份，分别存放于申办单位和牵头单位基地办公室两处。病例收集结束，建立数据库并锁定数据后揭盲进行统计分析。药品的随机编盲采用分层区组随机化方法。分别按中心进行分层，选取合适段长。借助SAS统计软件PROCPLAN过程语句，给定种子数，产生500例受试者所接受处理(不同剂量组)的随机安排(即随机编码表)。为严格保证试验所用中药汤剂的质量及稳定性，试验所用中药饮片均来自同一药厂，同一批次，汤剂煎煮地点、工艺等均统一规定。试验药品统一标签格式，内容包括：临床试验药物名称(仅供临床研究用)、功能主治、服法、规格、贮藏条件、批号、有效期限、药物供应单位等。药品分配患者将按比率随机入组。观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药物编号发放药品，不得选择药品，该药物编号将在整个试验过程中保持不变。研究单位将提供给每位患者足够用14天的同一药物编号的研究药品。随访发药时，研究者应及时、准确填写药品发放登记表。试验具体分组及服药方法：试验组1，葛根芩连汤高剂量组：葛根1209黄芩459黄连459炙甘草309；试验组2，葛根芩连汤中剂量组：葛根729黄芩279黄连279炙甘草189；试验组3，葛根芩连汤低剂量组：葛根249黄芩99黄连99炙甘草69；试验组4：葛根芩连汤安慰剂组。每组56例受试者，共224例。服法：150ml／袋，1袋／次，2次／日，早晚各一次，口服。研究中合并治疗的规定：(1)筛选期及试验期问，不得使用治疗2型糖尿病的其他中西药物、治疗方法(包括物理疗法、心理疗法等)和保健食品；(2)对高血脂、高血压患者，所服用的药物剂量及种类在筛选期及试验期问保持稳定，不得增加；(3)合并其他疾病必须继续服用的其他药物和治疗方法，必须在合并用药表中详细记录；(4)不得服用对体重有影响的药品或保健食品。研究过程中为患者提供饮食、运动治疗方案，指导患者治疗。研究观察指标：1、背景资料观察包括(1)人口学资料：性别(SEX)、年龄(AGE)、身高(H)等；(2)一般临床资料：合并疾病及用药等。24 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究2、安全性观测(试验0周，试验12周)包括(1)生命体征：如血压、呼吸、心率等；(2)血、尿、便常规，心电图；(3)肝功能(ALT、AST)、肾功能(BUN、Cr)；(4)不良事件(随时详细记录)。疗效性观测(试验0周，试验12周)包括主要指标：(1)糖化血红蛋白(I-IbAlc)；(2)血糖(FPG、PG2h)。次要指标：(1)血脂(CHO、TG、HDL、LDL)；(2)胰岛素(INS)(Oh、lh、2h)；(3)体重(W)、腰围(WC)、臀围(HC)；(4)中医证候及中医症状有效性评价依据2002年亚洲及太平洋地区2型糖尿病政策组制定的糖尿病控制目标：(一)降低糖化血红蛋白评价标准，理想：糖化血红蛋1兰t<6．5％；良好：糖化血红蛋白为6．5％--一7．5％；差：糖化血红蛋1兰t>7．5％。采用相应的统计学方法对研究前、服药后的糖化血红蛋白值的变化进行比较。(二)降低空腹血糖疗效评价标准，理想：空腹血浆葡萄糖<6．1mmol／L；良好：空腹血浆葡萄糖≤7．0mmol／L；差：空腹血浆葡萄糖>7．0mmol／L。采用相应的统计学方法对研究前、服药后的空腹血糖值的变化进行比较。(三)降低餐后2小时血糖疗效评价标准理想：餐后2小时<8．0mmol／L；良好：餐后2小时≤10．0mmol／L；差：餐后2小时>10．0mmol／L。采用相应的统计学方法对研究前、服药后的餐后2小时血糖值的变化进行比较。(四)降脂疗效评定，采用相应的统计学方法对研究前、服药后的高胆固醇值、高甘油三脂值、高密度脂蛋白值、低密脂蛋白值的变化进行比较。试验研究数据管理方面，研究者根据受试者的原始观察记录，将数据及时、完整、正确、清晰地载入病例报告表。监查员监查试验的进行是否遵循试验方 中国中医科学院二O—o级硕士研究生学位论文案。确认所有病例报告表填写正确完整，并与原始资料一致。如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。经过监查员检查后的病例报告表，由监查员核查签字后，及时送交临床试验数据管理员。对于完成的病例报告表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。数据管理员在数据录入前再次核查，发现问题及时通知监查员，要求研究者作出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当采用疑问表形式，疑问表应保存备查。数据管理员在进行数据录入前，要了解观察表格各项目的内容及编码情况，将编码工作过程记录于编码本保存。数据库命名应规范、易读、易查找。并保证其正确、安全和保密。前期研究结果：试验数据初步分析显示：四组受试者的人口学资料、身高、体重、腰围、臀围及BMI、过敏史、糖尿病病史及治疗史、既往史、现病史、合并治疗、基线生命体征等信息比较差异均无统计学意义(P>O．05)，具有可比性。糖化血红蛋白值下降幅度，四组治疗12周相对基线下降在考虑基线为协变量的协方差模型中，高剂量组与低剂量组、中剂量组与低剂量组、高剂量组与安慰剂组、中剂量组与安慰剂组比较差异具有统计学意义。(如图1)图1 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究空腹血糖下降幅度，值经组内配对t检验，治疗8周、12周后，高、中剂量组与基线比较差值有统计学意义(P<0．05)；治疗12周后，低剂量组、安慰剂组与基线比较差值无统计学意义(P>0．05)。治疗12周相对基线的差值经F检验，四组之间存在统计学差异。(如图2)图2餐后2小时血糖下降幅度，经组内配对t检验，治疗12周后，高、中剂量组、低剂量组、安慰剂组与基线比较差值有统计学意义(P<0．05)。治疗12周相对基线的差值经F检验，四组之间不存在统计学差异。(如图3)图3 中国中医科学院二。一。级硕士研究生学位论文对血脂的影响方面，高剂量组、中剂量组、低剂量组和安慰剂组胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白治疗12周相对基线下降值经F检验，四组间不存在统计学差异(P>0．05)。对体重和BMI的影响，高剂量组、中剂量组、低剂量组和安慰剂组体重和BMI治疗12周相对基线下降值经F检验，四组间不存在统计学差异(P>O．05)。(如图4)图4对腰围、臀围、腰臀比的影响，高剂量组、中剂量组、低剂量组和安慰剂组腰围、臀围、腰臀比治疗12周相对基线下降值，经F检验，四组间不存在统计学差异(P>O．05)。研究目的分析与葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关的可能因素，全面评价各因素与疗效间关系的密切程度。研究对象与方法1研究对象以“葛根芩连汤治疗2型糖尿病量效关系临床研究”课题进入PPS集的187例2型糖尿病患者为研究对象，其中男115例，女72例，年龄32"-'66岁，平均53±6．9岁。 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究2相关因素数据SEX、AGE、治疗前后BMI、WC、HC、WHR、FPG、PG2h、CHO、TG、HDL、LDL、INS(Oh、lh、2h)，HbAlc，除SEX、AGE等因素外，其余因素可做疗效评价指标。糖化血红蛋白变化值=疗前值．疗后值，糖化血红蛋白变化值>0为有效，糖化血红蛋白变化值≤O为无效，即糖化血红蛋白变化值越大疗效越好，余BMI、WC、TC、WHR、FPG、PG2h、CHO、TG、HDL、LDL、INS(Oh、lh、2h)等变化值计算方法与糖化血红蛋白变化值同。3研究方法3．1以SEX、AGE、治疗前BMI、WC、TC、WHR、FPG、PG2h、CHO、TG、HDL、LDL、INS(Oh、lh、2h)等因素为变量，分析其与变量糖化血红蛋白变化值的关系。3．2将剂量作为因素按分组设为4个哑变量，以受试者日服剂量／疗前体重=公斤体重剂量为变量，分析二者与糖化血红蛋白变化值的关系。3．3以治疗前后BMI、WC、TC、WHR、FPG、PG2h、CHO、TG、HDL、LDL等变化值为变量，分析其与变量糖化血红蛋白变化值的关系。4统计学处理数据分析采用SPSSl6．0统计分析软件，计量数据以x+s表示，两组间计量资料比较采用t检验，计数资料用X2检验，两因素间关系用相关分析，其中连续性数据，符合正态分布者选用pearson相关系数，当其中一个或两个变量均不服从正态分布，为等级资料或二分类资料时，选用spearman等级相关系数。研究结果1年龄、疗前BMI、腰围、臀围、腰臀比、空腹血糖、759葡萄糖水2h后血糖、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、胰岛素(Oh、lh、2h)与糖化血红蛋白变化值关系分析。29 中国中医科学院二O—o级顾士研究生学位论文1．1各因素的均数(Mean)和标准差(StandardDev)StandardDevNAGE(year)BMI(kg·m‘2)WC(cm)HC(cm)WHRFPG(mmol·L-1)PG2h(mmol·L‘1)CHO(mmol·L。1TG(mmol·L1、HDL(mmol·L。)LDL(mmol·L。)INS0(pmol·L1)INSl(pmol·L。)INS2(pmol‘L。)糖化血红蛋白变化值53．481326．477091．58011．0116E20．90478．922816．80605．50152．23421．35223．472087．08093．4144E23．6292E20．58408．525953．184728．812936．555150．055541．898293．445651．105132．089040．308250．7809976．47169235．98468288．347981．050681871861871861871871861871．2各变量与糖化血红蛋白变化值pearson相关系数如上表所示，字体加黑项变量腰围、腰臀比、高密度脂蛋白三项P<0．05，有临床意义。腰围与糖化血红蛋白变化值pearson相关系数为O．166，故认为腰围与糖化变化值之问呈极弱的『F相关关系，如图1．2．1所示30 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究栅缢窒l：霞变挠WC图1．2．1腰臀比与糖化血红蛋白变化值pearson相关系数为0．191，故认为腰臀比与糖化变化值之间呈极弱的正相关关系，如图1．2．2所示：赫徭宝『，霞变髹图1．2．2高密度脂蛋白与糖化血红蛋白变化值pearson相关系数为一0．174，故可以认为高密度脂蛋白与糖化血红蛋白变化值之间呈极弱的负相关关系，如图1．2．3所不： 中国中医科学院二O—O级硕士研究生学位论文檐篮害l：霞变化优图1．2．3上表中其余变量P>0．05，无统计学意义。说明在本试验中其余变量与糖化血红蛋白变化值之间不存在相关关系。2性别、剂量分组，公斤体重剂量与糖化变化值关系分析2．1公斤体重剂量与糖化血红蛋白变化值关系分析2．1．1二者均数(Mean)和标准差(StandardDev)2．1．2公斤体重剂量与糖化血红蛋白变化值pearson相关系数如上表所示公斤体重剂量与糖化血红蛋白变化值pearson相关系数为0．228，故可以认为公斤体重剂量与糖化血红蛋白变化值之间呈弱的正相关关系，如图2．1所示：32 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究辫f德害l：霞变橇图2．12．2设性别为两个哑变量(男1，女2)，剂量分组为四个哑变量(安慰剂0、低剂量1、中剂量2、高剂量3)与糖化血红蛋白变化值进行相关分析。如上表所示：字体加黑项分类变量剂量分组项P<0．05，有临床意义，剂量分组与糖化血红蛋白变化值Spearman等级相关系数为0．249，故可认为剂量分组与糖化血红蛋白比较值之问呈弱的正相关(如图2．2所示)。性别变量P>0．05，无统计意义。 中国中医科学院二。一。级硕士研究生学位论文辘篮妻I：霞蹙耩图2．23以治疗前后BMI、腰围、臀围、腰臀比、空腹血糖、餐后2h血糖、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等变化值为变量与糖化血红蛋白变化值的关系分析。3．1各因素的均数(Mean)和标准差(StandardDev) 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究3．2各变量变化值与糖化变化值pearson相关系数如上图所示：字体加黑项变量空腹血糖变化值、759葡萄糖水后2h血糖变化值两项P0．05，无统计意义。说明其余变量与糖化变化值之间不存在相关关系。讨论糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征，由于胰岛素缺乏和(或)胰岛素生物作用障碍导致糖代谢紊乱，同时伴有脂肪、蛋白质、水、电解质等代谢障碍，并可并发眼、肾、神经、。tl,血管等多脏器的慢性损害【56】。近年来随着我国经济的迅猛发展，在-Fill全球糖尿病形式恶化的大环境下，中国糖尿病的发病率也呈现飞速增长的发展趋势，卫生部的调查结果显示，我国每天新增糖尿病患者约3000例，每年大约增加120万例糖尿病患者。我国已成为仅次于印度的世界第二糖尿病大国‘201。面对糖尿病如此大的危害，如此高的发病率，开展全方位的糖尿病防治工作显得尤为重要，然自上世纪以来在糖尿病防治尤其降糖新型药物丌发方面发展尤为缓慢，基本局限在现有的几大类降糖药上，降糖药严重的毒副作用，高昂的药物价格使病人苦不堪言，开发一种既经济又毒副作用小的降糖药物成为我们追求的目标。中医药学有一两千年的防治糖尿病历史，在长期的医疗实践中积累了大量宝贵经验，从这些经验中挖掘有效方药，运用现代科研方法去验16 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究证无疑不是一种探寻新药的快捷方法。然一个中药方剂疗效的发挥像西药一样，可能与很多因素有关系，如何探明这些因素，进而趋利避害，又是中医药研究的重中之重。上述研究中我们初步分析到高密度脂蛋白、腰围、腰臀比、药物剂量、公斤体重剂量、治疗前后空腹血糖变化值、759葡萄糖水2h后血糖变化值等7因素与治疗前后糖化血红蛋白变化值有不同程度的相关关系，即这7个因素对葛根芩连汤治疗2型糖尿病的疗效有影响。1HDL对2型糖尿病治疗效果的影响综上分析HDL与糖化血红蛋白变化值之间呈弱的负相关关系，即疗前患者血中HDL越高，服药后糖化血红蛋白下降幅度越小。HDL为血清蛋白之一，其生理功能是将外周组织包括动脉壁在内的胆固醇转运到肝脏进行代谢，进而转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出，可能是其抗动脉粥样硬化作用的主要机制眩¨，也因此被称作血管的“清道夫”，是人体的保护因子。而2型糖尿病患者体内大多存在明显的血脂及脂蛋白代谢异常，如LDL升高，HDL下降等‘5"，徐燕华等‘583研究表明2型糖尿病患者血清HDL亚类组成及百分比发生了改变，患者血清中前131-HDL前B2-HDL及HDL3a含量显著增加，而HDL2a及HDL2b含量显著减少，患者空腹血糖及血清TG浓度与前131-HDL、HDL3c及HDL3a水平呈显著正相关，而与HDL2b水平呈负相关。而HDL糖化与糖尿病慢性并发症的发生发展密切相关，对HDL体外糖化研究表明：在体外正常人HDL与葡萄糖温育可产生非酶糖化HDL，其糖化程度与葡萄糖含量及温育时间呈正变关系巧们，糖尿病时因持续高血糖也可产生非酶糖化HDL，研究显示糖尿病患者体内糖化HDL增高，且HbAlc较高组比HbAlc较低组的HDL糖化程度更明显[6030因此既使2型糖尿病患者血清中HDL高，尤其是HbAlc同时也较高的患者，由于被LDL被非酶糖化，其起不到对机体的保护作用，而治疗的根本是降糖从而减轻LDL非酶糖化，这也许是患者疗前HDL值与疗效呈负相关的原因素在。但也可能是因为HDL是人体保护因子，疗前HDL含量『F常或偏高的2型糖尿病患者相糖化血红蛋白本身不是很高，病情较轻，故用药后糖化血红蛋白降幅空问不大所致。 中国中医科学院二O—O级硕士研究生学位论文2腰围、腰臀比对2型糖尿病治疗效果的影响腰围、腰臀比与糖化血红蛋白变化值呈弱的正相关，即疗前腰围值、腰臀比越大治疗后糖化血红蛋白变化值越大，疗效越好。腰围是反映人体脂肪总量和脂肪分布的综合指标，一般男性腰围f>102cm，女性腰围>，88cm，为中心性肥胖，中心性肥胖者的胰岛素抵抗要比均匀性肥胖者更为严重，胰岛素抵抗导致各种代谢异常，而代谢异常又加重胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病，研究结果表明，中心性肥胖可能是糖尿病及脂代谢紊乱等代谢综合征的独立危险因素，也是引起2型糖尿病的主要病因之一吲3。陈秋伶等‘621比较不同腰围2型糖尿患者胰岛素抵抗程度，结果胰岛素抵抗指数随腰围的增加而增大，2型糖尿病肥胖组较非肥胖组显著升高(P<0．01)。孙月琳等嘲12006年通过对青岛市35岁以上人群腰围与糖耐量调查及三年后转归情况分析，结果证实腹型肥胖者较腰围正常者易发生IGR。国外学者研究证实腰围预测糖尿病或心血管疾病优于常用的心血管代谢危险因素和BMI，由此可见2型糖尿病患者中，腰围越大胰岛素抵抗越严重㈣。。腰臀比(WHR)也是是判定中心性肥胖的重要指标，当男性WHR大于0．9，女性WHR大于O．8，可诊断为中心性肥胖。孙飙等哺"也研究了胰岛素敏感指数与WHR．BMI、血压之间的相关性，得出WHR与胰岛素敏感指数关系最为密切，WHR越大，腰围越粗，相当于葡萄糖消耗降低或胰岛素抵抗程度升高。易立岩哺们研究发现更年期妇女胰岛素抵抗的发生与腰围、WHR有关可见腰围、腰臀Lkz．者与2型糖尿病的关系上主要是其引起的胰岛素抵抗，进而出现的糖代谢紊乱。中药葛根芩连汤治疗2型糖尿病其最直接的机理就是，葛根芩连汤中所含有效药理成分黄连素、葛根素、黄芩苷等具有明确的改善胰岛素抵抗，进而降低血糖的作用，如大鼠胰岛素抵抗模型的研究表明，黄连素可将大鼠的空腹血糖和空腹胰岛素都控制在正常水平【d71，临床试验显示黄连素组和对照二甲双胍组都可使胰岛素抵抗大鼠的TNF．Q、血清FFA水平明显降低，两组之问无明显差异，提示黄连素可以通过抑制FFA和TNF．12．的过度分泌而预防胰岛素抵抗的发生，同时与二甲双胍一样能够使周围组织胰岛素敏感性增强[681。庆方等㈣证实葛根素具有对胰岛素抵抗．高血压大鼠胰岛素敏感性的增强作用和降糖降脂作用。沈红燕等(70】通过动物实验证实黄芩苷能增加胰岛素抵抗脂 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究肪细胞的葡萄糖消耗，改善胰岛素抵抗，其机制可能是通过上调PPARY的表达升高脂连素水平并降低抵抗素水平。从中医学角度考虑，腰围与腰臀比是评价腹型肥胖的关键指标，腹型肥胖又是引起代谢综合征及2型糖尿病的始动因素，腹型肥胖的患者多见“中土壅滞”病机，土壅日久易生湿化热形成“湿热蕴脾”证，中医证型的符合，可能更利于葛根芩连汤降糖疗效的发挥。3剂量、公斤体重剂量与疗效的关系剂量、公斤体重剂量与糖化血红蛋白变化值之间呈弱的正相关关系，即剂量及公斤体重剂量越大糖化血红蛋白变化值越大，疗效越突出，这一个关系的体现仍然与葛根芩连汤中所含有效降糖成分有关，现代药理学研究证实，药物的效应，在一定范围内随着剂量增加而加强，无论是剂量还是公斤体重剂量的加大其饮片中所含有效成分也增大，血糖下降幅度也同时加大。这点在我们前期的研究中已经得到了证实。4空腹血糖变化值、759葡萄糖水后2h血糖变化值与糖化血红蛋白变化值具有低中度相关关系，说明空腹及759葡萄糖水2h后血糖的下降对糖化血红蛋白下降有直接的影响，更说明了糖化血红蛋白是近三个月血糖水平的平均水平反映，能更本质的反映血糖水平。综上所述，通过对可能与葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效有关系的相关要素分析，初步找到高密度脂蛋白、腰围、腰臀比、剂量、公斤体重服药量等5种因素与疗效的关系密切，但并不能否认其他因素对疗效的影响，随着样本量的增大或试验条件的改变可能会有新的影响因素发现。39 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葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究致谢三年的硕士研究生学习即将结束，其中的甘苦难以言表。这篇论文得以完成，首先要感谢我的导师仝小林教授，三年来您对我生活上关怀备至、学习上鱼渔双授，使我在学业的征途上茁壮成长；三年来您高尚的医德医风、严谨的治学态度、正直的为人处事风格为我树立了榜样，学生惟日日精进方可回报师恩。感谢导师连凤梅研究员，三年的科研学习中，是您悉心的指导和启发，培养了我踏实的科研作风和缜密的科研思路；论文的写作，是您百忙之中的辛勤指导，才得以顺利完成。感谢课题组师姐陈欣燕博士、师兄徐立鹏博士、师妹闰韶花硕士，张宸硕士、逢冰硕士、田佳星硕士、郭宇硕士、武胜平硕士、王松硕士、朱葛馨硕士，师弟彭智平硕士、刘洪兴硕士、贺宏波硕士三年的科研生活中对我的关心与支持。感谢师姐赵林华博士、刘文科博士、姬航宇博士，师兄甄仲博士、周强博士、宋军博士、同届赵锡艳硕士、刘阳硕士、张岩硕士、张家成硕士三年的研究生学习中对我方方面面的帮助与鼓励。感谢国家973计划“以量．效关系为主的经典名方相关基础研究”项目组傅延龄教授、王跃生教授、徐国良教授、饶毅教授，办公室焦拥政研究员，三年来对我的教导和信任。最后要感谢我的父母、大妹、二妹，你们对我经济上的支持，精神上的鼓励，永远是我事业前行的后盾。 中国中医科学院二O—O级硕士研究生学位论文姓名：郭允出生年月：1984年1月籍贯：河南南阳个人简历性别：男政治面貌：中共党员民族：汉族教育背景及所获奖励：2005年9月一2010年7月河南中医学院第一临床医学院，统招大学本科，中西医结合临床专业。大学期间所获奖励：2005—2006学年获河南省政府奖学金2006．2007学年获河南中医学院学生奖学金2007．2008学年获国家励志奖学金，河南省三好学生2008．2009学年获河南中医学院学生奖学金2009．2010学年获河南中医学院优秀实习生2005．2009年四次获得河南中医学院文明学生标兵，郑州市社会实践先进个人，优秀团员。2010年9月一2013年7月中国中医科学院广安门医院，统招硕士研究生，中医内科专业。硕士期间所获奖励：2010-2011学年获中国中医科学院完美社会实践奖学金2011．2012学年获中国中医科学院硕士一等学业奖学金2012．2013学年获首届研究生国家奖学金 葛根芩连汤治疗2型糖尿病疗效相关因素分析研究附录1硕士期间所参与科研工作1、参与由导师仝小林教授任首席科学家的国家973课题“以量效关系为主的经典名方相关基础研究”。2、参与国家973项目管理办公室秘书工作，完成布置的各项任务。3、参加由导师仝小林教授任负责人的国家中医药行业科研专项课题“基于社区的糖尿病中医药干预及推广应用研究”。4、参与“基于经方量效关系的葛根芩连汤煮散研究”。 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