胰岛素非注射给药途径研究进展

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1、万方数据中南药学2009年8月第7卷第8期CentralSouthPharmacy．Aguest2009，V01．7No．8胰岛素非注射给药途径研究进展郑巧玲1～，李焕德1。(1．中南大学湘雅二医院l临床药学研究摩，长沙410011；2．中南大学药学院，长沙410013)关键词：胰岛素；非注射给药；肺吸入剂；黏膜给药中图分类号：R944．9，R977．1文献标识码：B文章编号：1672—2981(2009)08—061卜05胰岛素是脊椎动物胰岛B细胞分泌的多肽类激素，对降血糖有独特的疗效，白1921年被提取出来并成功用于高血糖患者

2、的治疗以来一直在糖尿病患者的治疗中占有重要地位，是胰岛素依赖型糖尿病治疗的首选药物。但胰岛素分子量大，半衰期短，不易透过生物膜，且直接口服给药易被胃肠道相关酶代谢分解，故而一直以注射途径给药。多次或长期注射给药给患者带来诸多不便和痛苦，为提高患者的依从性和避免注射给药带来的许多不良反应，国内外研究者一直致力于胰岛素非注射给药途径的研究，如肺部吸入给药、口服给药、黏膜给药以及经皮给药途径等。本文就胰岛索非注射给药途径的研究进展做简要综述。1肺部吸入给药途径胰岛素在肺部卡要经肺泡表面吸收，肺泡上皮极薄且有巨大的吸收表面积，血流丰富、透

3、过性高。此外，肺部的生物代谢酶活性较低，且肺部给药能避过肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。肺部的这些特殊组织学特征及吸入装置和剂型技术的发展使胰岛索肺部吸入给药逐渐变得可能。吸人性胰岛素有千粉状制剂和液态气雾剂2种剂型。为使吸入的胰岛素能有效沉积于肺部，研究发现气动直径(massmediumaerodynamicdiameter，MMAD，指一个与粒子直径和几何密度相关的函数)为l～3gm的气溶胶颗粒在肺泡的沉积效果较好，而MMAD>5btm的颗粒则主要沉积在支气管或咽喉部位，MMAD<1“m的颗粒则会随着呼吸排出体外。目前研

4、究的吸人性胰岛素制剂相对于皮下胰岛素注射的牛物利用度在8％～15％[1]。Exubera已于2006年1月26日被美国FDA批准用于治疗成人1型和2型糖尿病，成为首个被批准的非注射途径给药的胰岛素制剂。Exubera的活性成分为重组人胰岛素(辅料约占60％，主要为稳定剂甘露醇)，以十粉末形式储存在衬箔的水泡眼的独立包装内。其吸入装置利用压缩空气部件使胰岛素制剂干粉分散均匀，MMAI)大约为3tan，其规格有lmg(相当于3U的普通胰岛素)和3nag(相当于8U的普通胰岛素)2种L2j。Exubera可被迅速吸收，其吸收速度和起效时

5、间与超短效胰岛素类似物相当，但作用时间与皮下注射普通胰岛素相当，最大降糖作用在用药后2h左右，作用持续时间约6h。众多临床研究显示无论对于1型还是2型糖尿患者，Exubera的降血糖效果与胰岛素皮下注射制剂相当，优于u服降糖药(以糖化血红蛋白Hl，Atc为评价指标)，其低血糖的发生牢与胰岛素皮下注射制剂相当，fR高于n服降糖药，』￡严重低血糖的发生率和导致体重增加的程度较之胰岛索皮下注射要低一。5]。但是吸入Exubera会引起小量、早期、非进行性的肺功能的变化_J和轻度争中度的干咳，但是继续使用一段时间后咳嗽的发生率下降。另有研

6、究发现使用Exubera会导致胰岛素抗体异常，但未见抗体的产生对肺功能变化有何影响一]。由于胰岛索制剂需要长期乃至终牛使用，必须确保吸入产品在长期使用过程中肺功能的安伞性，冈此Exubera的说明书建议所有患者在接受治疗fjif和使用巾定期评估肺功能，不推荐哮喘、支气管炎、肺气肿患者使用。众多临床研究显示Exubera较之胰岛素皮下注射制剂在患者巾有更高的满意度，且调研报告显示尽管许多保险公司不予报销胰岛索肺吸入制剂的费用，许多人还是愿意使用吸入性胰岛素制剂。尽管如此，Exubera还是由于销售市场不景气于2008年初黯然退出ff

7、『场。随后NovoNordisk公司终止了人ERxiDMS胰岛素吸人剂的研发，Andaris公一J也终止了J￡十粉吸入剂犁的研发『81，但足胰岛素肺吸入制剂的研究开发仍在积极进行巾，并朝着提高其牛物利用度，开发出体积更小、使用更厅便的胰岛索肺吸入配套装置，并降低价格，提供长期使用肺吸人制剂对肺脏安伞性评估的数据等方面努力。日前，困内外实验室研究运用各种各样的载体材料和制剂技术以提高胰岛素制剂的稳定性和牛物利用度，延长其作用时间。一项实验研究运用内交酯乙交酯共聚物(PLGA)及环糊精制备大分子多孔性疏松颗粒做为胰岛素的载药颗粒，其M

8、MAD在4～7“m，包封牢在50％以上，并能很好的保存胰岛素的活性。兔了肺部给药实验显示j￡有明显的降糖效果，H．作用时问明显延长。有一定的控释效粜⋯。Ma—ryamAmidi等运用超临界流体十燥技术并以N．三甲基壳聚糖作为载体材料制备适合吸入给药