丹皮酚vegf抗体修饰脂质体透皮制剂的制备及其抑瘢作用考察

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1、硕士研究生学位论文题目：丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体透皮制剂的制备及其抑瘢作用考察姓名：张慧迪学号：2111548059院系：中药学院学位类型：专业学位专业：中药学导师姓名：时军副教授及职称二○一八年五月广东药科大学硕士研究论文分类号：___________密级：__________UDC：___________丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体透皮制剂的制备及其抑瘢作用考察姓名：张慧迪学号：2111548059院系：中药学院专业：中药学研究方向：中药制剂研究与开发导师姓名：时军副教授论文提交日期：2018年6月01日论文答辩日期：2018年5月18日学位授予单位：广东药科大学二〇

2、一八年五月广东药科大学硕士研究论文Theanti-Hypertrophicscarsagentliposomeofpaeonolmodifiedwithanti-VEGFantibodytransfersomes:preparationandPharmacodynamicsevaluationCandidate：HuidiZhangStudentID：2111548059Affiliation：SchoolofTraditionalChineseMedicineAcademicDegreeApliedfor：professionaldegreeofTraditionalChi

3、neseMedicineSpeciality：TraditionalChineseMedicineSupervisor：PhD.JunShiAssistantSupervisor：Prof.FanLiuDayofDefence：May2018Degree-Conferring-Institution：GuangdongPharmaceuticalUniversityMay2018广东药科大学硕士研究论文丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体透皮制剂制备及抑瘢作用考察摘要研究背景增生性瘢痕（hypertrophicscars，HS）临床治疗手段主要有手术切除和药物治疗。手术治疗费用较高，

4、且复发率高，而目前主要应用于临床抑制HS的药物，毒副作用大、复发率高。因此，研制出有效治疗防治瘢痕增生的药物是该领域的当务之急。贝伐单抗(Bevacizmnab,BEV)能特异性阻断VEGF的生物效应，抑制增生性瘢痕血管过度增生，抑制成纤维细胞(Fb)生长和转移，从而抑制瘢痕增生。丹皮酚能抑制转换因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及细胞内氧自由基产生，能有效抑制微血管过度增殖。本课题拟将贝伐单抗通过聚乙二醇与磷脂相连，制备抗体修饰脂质体包裹丹皮酚，增强药物在真皮层的滞留量，阻断VEGF的生物效应，达到预防瘢痕增生的目的。目的研制丹皮酚VEGF抗体修饰脂

5、质体透皮制剂，优化处方和制备工艺，考察其体外透皮性能及真皮滞效应，并进行丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体透皮制剂皮肤刺激性及抑瘢效果考察。方法(1)BEV-PEG3000-DOPE抗体偶联物合成。包括Pnp-PEG3000-DOPE合成，MS进行结构鉴定；采用乙醇注入法合成BEV-PEG3000-DOPE，SephadexG-150凝胶柱法测定偶联率，GPC测定BEV-PEG3000-DOPE分子量，IR进行结构鉴定。(2)丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体的制备及其质量考察。采用薄膜分散-超声法制备丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体，以包封率为评价指标，单因素试验筛选出显著因素，Box-B

6、ehnken响应面法优选丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体的制备工艺，透射电镜观察脂质体形态，激光粒度仪测定粒径及Zeta电位。制备丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体透皮制剂。(3)丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体透皮制剂的质量考察。考察丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体的质量性质，包括性状、粘度、pH值、离心试验及含量测定。进行真皮滞留量的考察，比较丹皮酚VEGF抗体脂质体透皮制剂、丹皮酚脂质体凝胶及丹皮酚凝胶中丹皮酚的真皮滞留量及透皮速率，并绘制体外渗透曲线。采用I广东药科大学硕士研究论文左右对比法进行皮肤刺激性考察，观察皮肤有无红斑及水肿现象，同时将给药部位的皮肤HE染色。(4)将兔子随机分

7、为模型组、空白组、阳性药物组、丹皮酚凝胶组(Pae-Gel)、丹皮酚脂质体凝胶组(Pae-Lip-Gel)与丹皮酚VEGF抗体修饰脂质体透皮制剂组(Bev-Pae-Lip-Gel)，建立兔耳增生性瘢痕模型，计算各组瘢痕增生率，测量各组瘢痕增生指数(SEI)，光镜下观察HE染色与Masson染色后组织增生情况，双抗体夹心酶联免疫吸附实验法(ELISA)检测各组VEGF、TGF-β1与TNF-α表达水平。结果(1)成功合成Pnp-PEG3000-DOPE，分子量为4090；成功合成BEV-PEG3000-D