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《α-亚甲基-γ-内酯类化合物和α-吲哚亚甲基环庚酮类化合物的抗癌作用机制研究》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、广东药科大学硕士研究生学位论文分类号:___________密级:_________UDC:___________α-亚甲基-γ-内酯类化合物和α-吲哚亚甲基环庚酮类化合物的抗癌作用机制研究姓名:蓝功财学号:2111548081院系:中药学院学位类型:专业学位专业:中药学研究方向:中药质量分析与评价导师:张卫东教授、何薇薇副教授论文提交日期:2018年5月29日论文答辩日期:2018年5月27日学位授予单位:广东药科大学二〇一八年五月I广东药科大学硕士研究生学位论文TheAnticancerActivitiesandMe
2、chanismStudiesofα-Methylene-γ-butyrolactoneandα-IndolylmethylcycloheptanoneDerivativesCandidate:GongcaiLanStudentID:2111548081Affiliation:SchoolofTraffditionalChineseTMedicineAcademicDegreeApliedfor:ProfessionaldegreeofTraffditonalChineseMedicineSpeciality:Traffd
3、itonalChineseMedicineSupervisor:Prof.WeidongZhangAssistantSupervisor:Prof.WeiweiHeDayofDefence:May2018Degree-Conferring-Institution:GuangdongPharmaceuticalUniversityII广东药科大学硕士研究生学位论文α-亚甲基-γ-内酯类化合物和α-吲哚亚甲基环庚酮类化合物的抗癌作用机制研究摘要癌症是当今世界发病率和致死率最高的疾病之一,然而用于治疗癌症的药。物却较少且昂贵,
4、毒副作用大,且癌症不能被治愈。因此,寻找新的抗癌药物成为当前科学家最为紧急的任务之一。我们实验室前期文献调研发现传统中药小白菊(Feverfew)提取物具有较强的抗肿瘤活性,研究表明小白菊中的α-亚甲基-γ-内酯类化合物小白菊内酯(parthenolide)是其抗肿瘤活性的主要成分。然而,有报道显示小白菊内酯在体内具有不稳定性。为了增加小白菊的体内稳定性和抗肿瘤的活性,我们对小白菊内酯α-亚甲基-γ-内酯类化合物进行了结构修饰,得到了一系列的α-亚甲基-γ-内酯类化合物。此外,大量研究报道传统中药夹竹桃科(Apocyna
5、ceae)植物长春花(Catharanthusroseus)、灯台叶(Alstoniascholarisleaves),以及钩藤(UncariaRhynchophylla)和云南狗牙花(ErvatamiayunnanensisTsiang)中都含有具有较强抗肿瘤活性的吲哚类生物碱,然而具有普遍生理活性的吲哚类生物碱的结构却极其复杂,为后续药物的大量生产增加了难度。为了得到具有更好抗肿瘤活性和结构简单的吲哚类似物,我们对吲哚类化合物进行了结构上的修饰和改造,得到了一系列的α-吲哚亚甲基环庚酮类化合物。通过活性筛选,我们得到
6、了具有抗癌活性的α-亚甲基-γ-内酯类化合物LS-7和LS-8及α-吲哚亚甲基环庚酮类化合物6-Cl-JP18。本课题主要对具有抗癌活性的化合物进行IV广东药科大学硕士研究生学位论文机制研究。通过细胞毒性筛选实验我们发现α-亚甲基-γ-内酯类化合物LS-7和LS-8具有较特异的抗癌作用,其能够在10μM时杀死肝癌细胞,但对正常的肝细胞L-02则无毒。为了探讨其抗癌作用机制,我们进行了更深入的研究,流式细胞计数实验结果表明LS-7和LS-8能够导致HepG2细胞发生G2/M期阻滞,且Westernblot结果表明这种阻滞发
7、生在M期,影响了细胞的有丝分裂。而导致细胞死亡。此外,Westernblot结果显示,LS-7和LS-8能够抑制肝癌细胞Notch信号通路中的Notch1、Jagged1、Jagged2蛋白的表达,且其下游的蛋白Cleaved-notch1和。靶基因蛋白Hes-1的。表达也下调。然而,我们发现LS-8却对正常肝细胞L-02的Notch信号通路影响很弱。因此,LS-7和LS-8通过抑制肝癌细胞中的Notch信号通路而影响了细胞的生长和增殖。同时我们还发现LS-7和LS-8能够抑制PI3K/Akt信号通路,下调磷酸肌醇蛋白激
8、酶1(PDPK1)和磷酸化的Akt(p-Akt)水平,从而抑制Akt下游信号通路的激活,影响细胞的存活。在L-02细胞中,LS-8对PI3K/Akt信号通路无影响。因此,LS-7和LS-8对PI3K/Akt信号的影响可能是其抗癌的作用机制之一。Westernblot还显示LS-8能够上调LC3-II蛋白,从而诱导Hu
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