生存分析中非劣效临床试验样本量估计方法研究

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1、生存分析中非劣效临床试验样本量估计方法研究SampleSizeDeterminationforNon-inferiorityClinicalTrialswithTime．to．eventData课题来源：广东省科技计划项目(20108031600100)国家自然科学基金(81202288)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院韩栋陈平雁教授陈征副教授流行病与卫生统计学学术型硕士公共卫生与热带医学学院2013年5月20日广州生存分析中非劣效临床试验样本量估计方法研究硕士研究生：韩栋指导教师：陈平雁教授陈征副教授摘要第

2、一章非劣效临床试验指数、Weibull和Gompertz分布样本量估计公式的适用性的研究背景在药物研发中，通常研究者希望能够研制出更优于现有药物的新药，但是，由于研制出比现有阳性药物疗效更好的药物比较困难，所以，很多情况下研究者希望研制出比现有药物的更安全，更便宜或者更便于吸收的药物，但首先需要证明新研究的药物不比现有公认阳性药物疗效差，即非劣于现有阳性药物。除了上述优点外，新研制药物亦可以为已经耐药的患者提供另一种选择。因此近此年有许多学者在研究非劣效临床试验的相关问题。一个好的临床试验应该具备以下基本要素：周密而高效的试验

3、设计，严格的数据管理和质量控制，正确的数据分析，合理的结果解释。在试验设计阶段，样本量的估算是一个十分重要的步骤。一个计算恰当的样本量可以保证试验有一定的把握度去发现试验组间有临床意义的差异，通常设定这个把握度为80％或90％。错误计算样本量有可能会导致整个临床试验失败。如果样本量过小，有可能忽略本应该被发生现的差异；如果样本量过大，会导致社会资源的浪费(如研究对象，金钱和时间等)，而且在伦理上，将更多的病人置于试验中也属不道德的行为【lJ。因此样本量的计算方法的选择应该有足够的依据。不同的设计类型及不同的终点指标导致采用的分

4、析与设计方法均不同，本文仅针对终点指标为生存时间的样本量估算方法进行研究。近年来，一些杂志发表了关于非劣效临床试验中样本量计算的研究【2-6J。其中，Rothmann研究【2】的关注点在解释如何选择非劣界值以保证一定阳性药物的药效，同时，他还讨论了一些试验设计的考虑、试验假设的构建、统计学方法和结果解释等问题。Chow[31和Crisp等[4】分别对Lachin和Foulkes[71的研究结果从差异性检验的生存分析拓展到了非劣效性验证方面，提出了适用于非劣效临床试验的样本量估计公式。Lachin和Foulkes的研究在生存分析

5、差异性检验的样本量估计方法的基础上加入了对入组时间以及随访时间的考虑，从而使样本量的估算更加自由。目前，如nQuery7．0，PASS12等样本量估计软件均采用了Chow和Crisp的方法。但是，有研究结果指出上述公式在非均衡设计临床试验中对把握度的估计是有偏的，并且偏离的程度随着不均衡性的增大或非劣界值远离1的程度增大而增大【51。因此，Jung等【5】基于非劣效log-rank检验提出了一个更加精确的样本量估计公式。随后，Jung和Chowl6]合作推导出了generalizedlog-ranktest和相应的样本量估计公

6、式。这种检验方法比以往的方法更加灵活，而且适用于差异性和非劣效性推断。当原假设风险比为1时，该样本量估计公式与Schoenfeld[81的方法一致，当备择假设风险比为1时，该方法与Jung[5】在2005年提出的样本量估计公式等价。由于样本量估算的重要性，除了在样本量估算方法的选择要慎重外，在假设生存时间分布时也应更加稳健。上述所有的研究均假定生存时间服从指数分布，虽然指数分布在较短的时间段内可以较好的近似其他分布的情形，但是当研究区间较长时，通常风险率为常数的假定无法满足，所以指数分布不足以描述时间的细节【9】。因此，在生存

7、分析的其他领域均有一些对Weibull分布样本量公式的研究‘9‘11】，如Heo等【91研究了当研究整个寿命期f司(1ifespan)时WeibuU分布的样本量估计公式，Gope[10]提出了疲劳时间的Weibull分布样本量估计公式，Jiang等【11】提出了一个基于模拟算法的序贯试验Weibull样本量公式。这些研究均表明TT采用更加自由的Weibull分布会比指数分布更具有优势。但是尚没有研究者讨论过非劣效试验中基于指数分布与Weibull分布样本量估计公式在不同生存时间分布下的表现情况，同时由于Gompertz分布是另

8、一个满足比例风险假定的参数分布，因此我们亦评价了Gompertz分布样本量公式的表现。目的讨论和比较基于指数分布，Weibull分布和Gompertz分布的样本量估计公式分别在指数生存时间、Weibull生存时间与Gompertz分布生存时间的表现情况。评价基于指数分布，We