汉防己甲素干粉吸入剂的药学研究

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1、硕士学位论文论文题目汉防己甲素干粉吸入剂的药学研究研究生姓名樊婷指导教师姓名崔京浩专业名称药剂学研究方向缓控释制剂与靶向给药系统论文提交日期2013年4月汉防己甲素干粉吸入剂的药学研究中文摘要汉防己甲素干粉吸入剂的药学研究中文摘要目的：将汉防己甲素（Tetrandrine，TET）制备成干粉吸入剂，与化疗药物顺铂联合使用，达到对肺癌化疗增敏的目的。并对其制剂学、增敏的机制进行相关研究。方法：（1）建立汉防己甲素干粉吸入剂（TET-DPI）的质量评价体系，包括汉防己甲素的HPLC含量测定法和干粉剂的体外评价，即粉末的理化性质（形态、

2、粒径大小及分布、引湿性、流动性等）和雾化能力（排空率、体外沉积率）的考察。（2）采用喷雾干燥法制备汉防己甲素微粉，向处方中加入常用的制剂辅料作为载体制备干粉剂，并以粉末的排空率和体外沉积率为主要评价指标，通过单因素的考察优化处方。（3）在体外增敏机制的的研究中，以人非小细胞肺癌A549和耐顺铂细胞株A549/DDP为研究对象。汉防己甲素微粉与顺铂联合用药，利用MTT法、细胞凋亡及细胞周期的测定方法，考察汉防己甲素对顺铂的增敏性。结果：（1）汉防己甲素的HPLC含量测定方法精密可靠，能够满足含量测定的要求；干粉剂的体外评价方法准确可

3、信，能综合反映其性能，为制剂的评价提供合理的依据。（2）以喷雾干燥法制备药物微粉，通过调节和控制一系列的可变参数，使制备的药物微粉粒径均一，符合肺部给药1-5μm的要求。其工艺为：乙醇浓度30%，物-1料浓度0.7%（W/V），进口温度130℃，抽气机功率100%，恒流泵泵速4.0mL·min。所制备的药物微粉体积平均粒径为2.8±0.3μm，体外沉积率为59.4±2.9%，排空率为95.7±0.2%。经单因素考察后，选择的载体为乳糖，与药物微粉均匀混合后得干粉剂，体外沉积率达78.9±0.8%，排空率为98.1±0.1%，显著改

4、善了药物微粉的雾化性能。（3）汉防己甲素微粉联合顺铂对A549细胞株进行增敏机制的研究，其中汉防己甲素的加-1-1入可以将顺铂的IC50值由11.3±0.1μmol·L降低为6.0±0.1μmol·L对细胞的凋亡率由23.8±5.6%提高到42.4±0.8%，而细胞周期实验中，与单独使用顺铂相比，可将细胞周期中S期的比例由16.4±0.7%提高到46.4±3.1%，由此可见，这可能与汉防己甲素对顺铂的增敏作用有关；在耐药细胞株A549/DDP的研究中，汉防己甲素的-1-1加入将顺铂的IC50值由52.3±1.2μmol·L降低为9

5、.0±0.3μmol·L，而细胞周期中SI中文摘要汉防己甲素干粉吸入剂的药学研究期的比例由29.4±3.5%提高为50.4±2.0%，由此推测在耐药细胞株中，汉防己甲素依然可以增加顺铂对细胞的敏感性。结论：本文制备了汉防己甲素干粉吸入剂，并建立体外评价方法，测得其雾化性能良好；同时证明，无论是作用于耐药细胞株还是非耐药细胞株，汉防己甲素对顺铂均有增敏的效果。机制可能与汉防己甲素对细胞周期的调控有关。此研究为汉防己甲素肺部给药系统的开发和应用奠定了理论基础。关键词：汉防己甲素；干粉吸入剂；体外沉积率；化疗增敏；作者：樊婷指导教师：崔

6、京浩IIPharmaceuticalresearchofTetrandrinedrypowerinhalationAbstractPharmaceuticalresearchofTetrandrinedrypowerinhalationAbstractObjective:Tetrandrine(TET)waspreparedasdrypowderinhalationforpulmonarydelivery.Tetrandrinecombinedwithcisplatintoenhancetheefficacyoflungcance

7、r.DPI’soptimizedformulation,mechanismofenhancetheefficacyofchemotherapydrugsinvitrowereestablished.Methods:(1)HPLCwasestablishedtodeterminedrugcontentoftetrandrine.TheevaluationmethodsofDPIincludingtwotypesofindexinvitro,physicochemicalproperties(morphology,particlesi

8、zeanddistribution,hygroscopicity,flowability)andaerosolisationperformances(fineparticlesfractionandemitteddose).(2)Micronize