尼莫地平自微乳化舌下速溶片的研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位尼莫地平自微乳化舌下速溶片的研究StudyonNimodipineSeif—microemulSifyingFast—disintegratingSublingualTablets课题来源：自选学位申请人苏卫导师姓名陈鹰专业名称药剂学培养类型学术型培养层次硕士研究生所在学院药学院2013年3月19日广州f㈣燃尼莫地平自微乳化舌下速溶片的研究硕士研究生：苏卫指导教师：陈鹰摘要目的：二氢吡啶类(dihydropyridine，DHP)钙阻滞剂是目前治疗心脑血管疾病最主要的药物之一。然而，该类药物普遍存在着溶解性差，溶出速度慢，首过效应强等缺点，严重影响了

2、体内生物利用度的提高，限制了其临床应用。尼莫地平(NimodipineNM)为典型的二氢吡啶类药物，临床应用较多，适用于高血压、缺血性脑血管疾病、蛛网膜下隙出血后脑血管痉挛、脑卒中、偏头痛，对急性脑梗死、心绞痛、心肌梗塞以及突发性耳聋也有良好的疗效。是目前脑血管疾病治疗的首选药物。在现有尼莫地平已上市剂型中有注射剂、片剂和胶囊剂，但这些剂型普遍存在注射剂依从性差，片剂和胶囊剂药物溶解和溶出难等缺点。固体自微乳化释药系统(solidselfemulsifyingdrugdeliverysystem，S-SMEDDS)是由药物、油相、非离子型表面活性剂、助表面活性剂与适宜的固体材料混

3、合制备成的固体制剂。它可以在轻微搅拌下遇水分散而自发形成澄清的水包油乳剂。S-SEDDS兼顾自微乳化释药系统(SEDDS)和固体制剂的双重优点，具体是：1．可提高难溶性药物的溶解度、溶出速度以及生物利用度，减小胃肠道刺激；2．增加制剂稳定性、延长贮存时间、服用方便，提高患者顺应性等特点。口腔黏膜给药系统是将药物制备成适宜剂型并通过舌下给药的方式进行给药，它可分为：舌下粘膜给药制剂，颊粘膜给药制剂和口腔局部使用制剂。其中舌下给药制剂研究最多，优点有：1．舌下粘膜血管丰富，通透性好，吸收迅速，起效快。2．特别适合老人，小孩及吞咽困难的患者，使用方便，依从性l摘要好。3．药物可避免胃肠

4、道酶破坏和肝脏首过效应，提高生物利用度。4．舌下给药可减轻药物对胃肠道和肝脏的毒副作用。本文拟结合固体自微乳化释药系统和口腔黏膜给药系统的剂型优势，以Captex200P、CremophorEL、Labrasol为自微乳化辅料，制备了尼莫地平自微乳化释药系统(NM_SMEDDS)，最后筛选固体吸附载体及片剂辅料研制了尼莫地平自微乳化(NM-SMEDDS)舌下速溶片，并对它们的体外质量以及体内药动学进行了研究和探讨。方法：本文首先以溶解度试验测定各辅料对药物的溶解行为，挑选溶解能力强的辅料进行下一步实验：以相容性试验考察油相与表面活性剂(SA)混合后的相容性和乳化情况，并结合分散后

5、含药微乳稳定性来筛选最佳油相和SA；以有效自微乳化区域面积为指标，通过制作伪三元相图来筛选助表面活性剂(CoSA)，同时，也可确定油相和SA／CoSA的极值范围；再以油相和SA／CoSA作为自变量，采用两因素、五水平的星点设计一效应面法进行优化，得到最佳SMEDDS处方；随之测定尼莫地平在SMEDDS中的饱和溶解度并观察分散后微乳稳定性的情况来确定载药量；按最佳处方组成制备NM-SMEDDS，并对其体外溶出度、自微乳化效率影响因素及初步稳定性进行考察。其次，以最大饱和量，口感为指标筛选固体吸附载体的种类，考察其对NM-SMEDDS粉末流动性及溶出度的影响来确定吸附载体的量；随后通

6、过单因素考察筛选制备方法以及影响处方的几个主要因素，以正交设计方法优化得到最佳处方，并对处方进行质量评价以及稳定性考察。最后，对两种制剂进行药代动力学研究，本文采用单剂量随机交叉口服普通制剂和NM-SMEDDS舌下速溶片，动物给药前及给药后0．17、0．33、0．5、1．0、1．5、2．0、3．0、4．0、6．0、8．0、12．Oh耳缘静脉取血，分离纯化并测定其中的尼莫地平含量，采用DAS2．1．1软件对结果进行药代学拟合分析。结果：经溶解度试验结果显示，油酸乙酯、Captex200P、CremophorEL、CremophorRH40、吐温80、Labrasol、Transcu

7、tolP对尼莫地平的溶解度较大；II硕士学位论文考察各油相+SA组分的相容性发现，Captex200P与EL要优于其他组分，且分散后含药微乳稳定性相对较高；通过伪三元相图结果显示，Captex200P+EL与Labrasol所形成的有效自微乳化区域比TranscutolP更大，同时，形成的微乳更清澈、明亮：以星点设计一效应面法优化SlCIEDDS处方，得最佳处方比例为30：47：23；测得尼莫地平在SNEDDS中饱和溶解度为137．38mg／g，即处方最高载药量为13．738％(