基于全基因组关联的研究中国人群肺癌风险预测模型的研究

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1、万方数据复旦大学硕士学位论文基于全基因组关联研究的中国肺癌风险预测模型研究摘要肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其发病机制十分复杂。吸烟被认为是肺癌发病主要的风险因素，但是只有10％．15％的重度吸烟者会发展成肺癌患者，提示我们遗传背景因素在肺癌的发生发展过程中起到重要作用。近年来，研究发表了多项肺癌全基因组关联研究(Genome．wideassociationstudies，GWAS)成果，先后发现了5p15．33、6p21．33和15q25等肺癌易感性区域然而上述研究大部分以欧美人群为研究对象，所发现的位点是否能直接应用于中国人群仍有待验证。因此，我们推测GWA

2、S报道的肺癌相关易感性位点与中国人群肺癌发病存在关联，通过将遗传易感位点与传统风险因素结合可以共同预测个体的肺癌发病风险。为了验证这一假设，我们在中国汉族人群的2283例肺癌患者和2785例年龄、性别相匹配的健康对照中，对肺癌GWAS和大型病例对照研究报道的17个单核苷酸多态位点(Singlenucleotidepolymorphism，SNP)进行基因分型，分析其对肺癌患病风险的影响，筛选出中国人群中的易感性位点。在多个SNP位点的基础上，分别用等权重法(Simpleriskallelescount，cGRS)和加权法(Weightedgeneticriskscore，wGR

3、S)估算个体遗传风险评分，结合性别、年龄、吸烟状态等传统风险因素构建肺癌风险预测模型，并根据受试者工作特征曲线(Receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC)及其曲线下面积(AUC)评价模型对肺癌风险预测的效能。同时，采用1000次bootstrap重抽样的方法对模型参数进行校正。研究结果显示，4个独立的SNPs位点(rs2736100，rs402710，rs4488809和rs4083914)与中国肺癌发病存在关联关系，且等权重法和加权法计算的多个SNPs的累积风险效应均比单个SNP要强，cGRS：遗传风险评分高得分组与低得分组相比，OR=

4、2．12(95％CI：1．57—2．86)；P<0．001；wGRS：遗传风险评分高得分组与低得分组相比，OR=2．01(95％CI：1．59—2．54)；P

5、中国肺癌风险预测模型研究效果的改善。本研究表明，其他人群的肺癌GWAS所发现的3q28、5p15．33和6q25区域的易感性位点与中国人群肺癌发病风险相关，在多遗传因素的基础上结合吸烟状态建立风险预测模型，模型的AUC达到0．637，能在一定程度上改善传统肺癌风险预测模型的预测效果，为中国人群肺癌的风险评估和个性化预防提供了重要依据。关键词：中国人群；肺癌；全基因组关联研究；单核苷酸多态性；遗传风险预测模型万方数据复旦大学硕士学位论文基于全基因组关联研究的中国肺癌风险预测模型研究AbstractLungcanceristheleadingcauseofcancerdeathsw

6、orldwide．Althoughcigarettesmokeplaysanimportantroleinlungcancerdevelopment，only10—15％ofsmokersdeveloplungcancer,suggestingpossibleinvolvementofgeneticfactorsRecentgenome—wideassociationstudies(GWAS)haveidentifiedmultiplesusceptibilityregionsforlungcancer,including5p15．33，6p21．33and15q25regio

7、ns，butmostofthesevariantshavenotbeenvalidatedinaChinesepopulation．Inthisstudy,weinvestigatewhetherthesinglenucleotidepolymorphisms(SNPs)identifiedbyGWASassociatewithriskoflungcancerinChinesepopulation，andestimatethediscriminatorycapabilityofgenetic