rfp-plga骨缓释复合体的初步实验研究

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1、中图分类号P=《；；UDC博士学位论文学校代码!Q533RFP．PLGA骨缓释复合体的初步实验研究AnpreliminaryexperimentalstudyofboneloadedRifampin．PLGAmicrospheresasanimplantablecomposite作者姓名：黄术学科专业：临床医学研究方向：外科学学院(系、所)：湘雅医院指导老师：张宏其教授答辩委员会主席中南大学2013年5月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，

2、论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：日期：丛年』月堑日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信

3、息服务。作者虢堑生导师签名衅吼丛年』月』日博士学位论文中文摘要目的：①拟通过o／w乳化溶剂挥发法制备RFP．PLGA微球，以形态、粒径分布、包封率和载药量为指标考察各处方因素的影响，并筛选出最优工艺；②拟采用前期优化处方制备缓释微球，与骨支架结合，并观察微球的骨填充情况及体外释放行为；③采用新西兰大白兔作为动物模型，对RFP．PLGA骨缓释复合体中RFP在体内的分布及缓释行为进行了相关研究，同时考察了该复合物在体内的相容性。为探讨术后脊柱结核患者抗结核治疗，减少其副作用提供实验依据。方法：①通过乳化一溶剂挥发法制备缓释微球，以粒径、载药

4、量、包封率为考察指标对处方中的不同因素如PLGA浓度，表面活性剂的种类及浓度，油水比，药载比进行了单因素考察。并选取重要的影响因素进行正交实验对处方进一步优化，得出各影响因素对制备过程影响强度，并筛选出最优处方；②采用超声振荡法将RFP．PLGA缓释微球灌入异体骨内，再浇盖一层壳聚糖溶液，真空干燥喷金后，用电子扫描显微镜和骨密度仪分别观察RFP．PLGA缓释复合体的填充状态、外观表面形态及灌注前后骨密度的变化；体外释放实验分成三组：A组RFP晶体、B组RFP缓释微球及C组RFP．PLGA骨缓释复合体，并采用透析袋法进行体外释放研究；③体

5、内药动学研究分成A组RFP口服给药组、B组RFP．PLGA骨缓释复合体组、C组RFP晶体一骨复合体组，后两组植入兔腰椎骨性缺损处，并通过大体观察、影像学观察、骨密度观察、组织分布结果、生化指标检测、组织形态学观察六个方面进行对比。采用HPLC．UV法测定血浆及各组织中的药物浓度。采用SPSS17．0软件包进行分析，结果以均数±标准差即x±S表示，采用多种统计学分析方法，如t检验、方差分析及组间比较的SNK—q检验、LSD-t检验等，检验水准a=0．05，P值<0．05为差异有显著性意义。结果：①通过单因素考察得知对考察指标具有较大影响的

6、处方因素，在此基础上对处方进行了优化，结果中各处方因素的影响强度如下：药载比>PVA浓度>PLGA浓度>油水比，并确定较优工艺为：PLGA浓度15mg·ml～、药载比1：2、PVA浓度2％、油水比1：5；平行制得3批微球粒径为12．23±0．98lam；载药量、包封产率分别为(19．63±0．62)％、(59．49±2．62)％，微球冷冻干燥后，再分散性及外观良好：博士学位论文中文摘要②体外释放显示：A组RFP晶体在24h内释放基本完全，B组RFP缓释微球组及C组RFP．PLGA骨缓释复合体组释药平缓，其中RFP缓释微球组31d累计释药

7、率达到近95％，释放进行动力学方程拟合，显示符合零级动力学方程F=0．168．t；RFP．PLGA骨缓释复合体组约31d累计释药率达到近92．31％，未见无明显的突释，进行动力学方程拟合，显示符合零级动力学方程F=0．15*t；骨密度检测：三组灌注前后及B、C组骨密度无明显统计学差异(P>O．05)；③体内实验表明：A组即口服给药组虽然在局部腰椎体组织中能维持较高的有效浓度，但其在肝、脾、心、肺等脏器中也存在较高的浓度；C组即RFP晶体一骨复合体植入组，尽管在维持靶组织有效浓度的同时减小药物在其他脏器中的分布，但维持时间甚短，15天后已

8、低于最低检测浓度；相对而言，B组RFP．PLGA骨缓释复合体植入新西兰大兔给药后，3天时RFP浓度为11±0．7ug／ml～，在7天时RFP浓度为13．3士0．4ug／ml～，在15天时RFP浓度为8．5士