柴胡皂苷a对大鼠海马神经元癫痫样放电抑制作用及相关离子通道电流调节作用的研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文柴胡皂苷a对大鼠海马神经元癫痫样放电抑制作用及相关离子通道电流调节作用的研究StudyontheinhibitioneffectsonepileptiformdischargesandregUlatlonettects0nlOnchannelcurrentsotSaikosaponmaln1’～●●●⋯●●●rathippocampalneurons课题来源：国家自然科学基金(81173458)广东省自然科学基金($2011020003207)教育部“博士点”博导类基金(20114433110003)学位申请人导师姓名

2、专业名称培养类型培养层次所在学院于云红谢炜中西医结合临床学术型博士研究生中医药学院2013年5月16日广州f卿必㈣㈣删舢Y2406158博士学位论文～柴胡皂苷a对大鼠海马神经元癫痫样放电抑制作用及相关离子通道电流调节作用的研究博士研究生：于云红指导教师：谢炜教授一、目的：摘要癫痫是常见的神经系统疾病之一，是一组由大脑神经元反复异常同步化放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病。据1997年WHO统计全球约有5000万癫痫患者，2003年国内癫痫流行病学调查表明：我国癫痫患病率约为7．0％o，以此推算我国约有600万患者正遭受癫痫的困扰。

3、癫痫反复发作、病程长、致残率高严重影响了患者的生活质量。临床常用抗癫痫药物，不能有效控制癫痫发作，仍有约40％的癫痫患者产生耐药性，且多数抗癫痫药有多种急慢性不良反应及毒副作用，部分药物价格昂贵，长期服用给患者家庭和社会带来沉重的心理压力和巨大的经济负担。只有明确癫痫发病机制，才能指导有效性高、安全性好的抗癫痫药物的研发。癫痫发作是由神经递质及其受体异常、离子通道异常、胶质细胞活性、免疫因素、遗传因素等各种原因引起大脑神经元兴奋性．抑制性动态失衡，神经元兴奋性增高、异常同步化放电引起。离子通道是担负中枢神经系统兴奋性活动(即神经元动作电位的传导)以及形

4、成神经环路(即神经元间突触信号的传递)的核心构件，任何离子通道的基因突变都可能异化通道蛋白的正常功能，造成中枢神经系统兴奋性．抑制性动态失衡，神经元兴奋性增高，最终引起神经元异常同步化放电，导致癫痫发作。离子通道分为电压门控离子通道，如电压依赖中文摘要性K+通道、电压依赖性Na+通道，和配体依赖性离子通道，如NMDA受体(NMDAR)通道等。近年来，随着分子生物学、膜片钳等技术的发展，作为神经元之间或神经元与效应细胞之间藉以传递各种生理和病理信息的核心媒介，离子通道与癫痫发病机制的研究已愈来愈引起神经科科研工作者的重视。借助实验性癫痫模型模拟人类癫痫发

5、作，从电生理学角度探讨癫痫的发病机制已成为当前本领域的研究热点之一。无镁外液诱导的原代培养海马神经元自发性反复性癫痫样放@(spontaneousrecurrentepileptiformdischarges，SREDs)模型是目前国际公认的模拟人类后天获得性癫痫(acquiredepilepsy，AE)的细胞模型，而持续性高频癫痫样放电(continuousepileptiformhigh．frequencybursts，SEs)模型是模拟人类持续性癫痫(statusepilepticus，SE)的细胞模型，两种癫痫细胞模型目前被广泛应用于癫痫状态下

6、神经元生物化学、神经电生理学、分子生物学改变的机制研究及抗癫痫药物筛选的研究中；4．氨基吡啶(4．aminopyridine，4AP)诱导的海马脑片神经元癫痫样放电模型与人类颞叶癫痫发作时脑电图记录的放电模式相似，是筛选抗癫痫药物研究的经典体外癫痫模型，能较为客观地反映药物的抗癫痫作用。癫痫属于中医“痫病”范畴，《黄帝内经素问·卷二十一·六元正纪大论篇第七十一》日：“木郁之发，太虚埃昏，云物以扰，大风乃至，屋发折木，木有变。故民病胃脘当心而痛，上支两胁，鬲咽不通，食饮不下，甚则耳鸣眩转，目不识人，善暴僵仆”，我国历代医家认为“肝失疏泄、肝气郁结”是癫痫

7、发病的病因病机之一，并提出癫痫“从肝论治”的中医理论，在此理论的指导下，课题组自拟方“柴胡疏肝汤”在临床癫痫的预防和治疗中取得客观疗效，进一步的实验研究发现“柴胡疏肝汤”能够降低戊四氮(PTZ)点燃模型大鼠的痫性发作潜伏期及发作级别，减轻锂。匹罗卡品诱发的难治性癫痫模型大鼠的癫痫发作级别，在前期研究基础上逐步筛选出复方中君药柴胡的有效成分柴胡皂苷a(Saikosaponina，SSa)并发现SSa能够抑制最大电休克模型(MES)、PTZ急性致痫模型及锂．匹罗卡品模型诱发的痫性发作。博士学位论文为了进一步评价SSa的抗癫痫作用并探讨SSa的抗癫痫机制，本

8、研究运用全细胞膜片钳技术，从电生理学角度观察了SSa对无镁外液诱导的原代培养大鼠海马神经元癫痫