ddah2adma通路在高糖诱导内皮祖细胞线粒体功能障碍中的作用及机制

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1、中图分类号醴鱼UDC610硕士学位论文学校代码!Q耋三圣密级．公珏DDAH2／ADMA通路在高糖诱导内皮祖细胞线粒体功能障碍中的作用及机制TheroleofDDAH2／ADMApathwayinmitochondrialdysfunctionofendothelialprogenitorcellsinducedbyhighglucoseanditsmechanisms作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：夏晶药理学心血管药理药学院江俊麟副教授论文答辩日期丝!!：3jj；。答辩委员会主中南大学二O一三年五月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研

2、究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：二垃学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，’允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社

3、会公众提供信息服务。DDAH2／ADMA通路在高糖诱导内皮祖细胞线粒体功能障碍中的作用及机制摘要研究背景：糖尿病血管病变是糖尿病致残致死最主要的原因之一，包括大血管病变(如高血压和动脉粥样硬化等)与微血管病变(如糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病等)。血管内皮功能障碍和血管生成能力受损是导致糖尿病血管病变的重要因素。内皮祖细胞(Endothelialprogenitorcells，EPCs)是一类能循环、增殖并分化为成熟内皮细胞的前体细胞，其主要功能是修复内皮并促进血管新生。临床及动物实验显示糖尿病时，循环EPCs减少、血管形成能力减弱，提示EPCs功能改变可能在糖尿病血管病变发生发展中起

4、重要作用。近年研究显示，线粒体功能障碍与糖尿病及糖尿病血管并发症密切相关。l型及2型糖尿病动物和患者伴有骨骼肌、肝脏、心脏、视网膜微血管和脂肪组织中线粒体氧化磷酸化活性下降，ATP生成减少，线粒体功能障碍。因此，调节线粒体功能可能是治疗糖尿病及血管并发症的重要药物靶点。EPCs线粒体功能障碍是否与糖尿病及血管并发症发生发展有关，目前尚未见报道。电压依赖性阴离子通道(voltagedependentanionchannel，VDAC)是维持线粒体功能必不可少的通道蛋白，通过不同的结构或功能状态调节着线粒体内外的能量、离子及代谢产物的转运。研究表明，在l型、2型糖尿病动物以及糖尿病微血管

5、病变动物，VDAC1表达均显著上调。基于EPCs在维持血管功能和促进血管修复中起重要作用、外周循环EPCs数目与糖尿病外周血管病变程度呈负相关，同时鉴于线粒体功能调节的关键蛋白VDACl在糖尿病动物模型的高表达，本研究将在培养的EPCs，探讨高糖对EPCs线互毡堂僮诠塞煎蔓粒体功能的影响及其与VDACl的关系，为阐明糖尿病及血管病变的发病机制提供新的实验证据。此外，我室和国内外研究表明，内源性一氧化氮合酶抑制物非对称二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine，ADMA)升高在胰岛素抵抗、糖尿病以及糖尿病血管并发症中起重要作用。ADMA在体内主要经二甲基精氨酸．

6、二甲胺水解酶(dimethylargininedimethylaminohydrolase，DDAH)代谢。ADMA不仅可抑制人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和血管形成，与链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠循环中EPCs数目下降和功能受损有关，且外源性ADMA能浓度依赖性促进EPCs的衰老，抑制其增殖和血管形成。新近研究报道，在1型和2型糖尿病大鼠，肝脏和心肌线粒体功能障碍与内源性ADMA浓度升高密切相关，并且外源性ADMA可直接引起大鼠肝细胞线粒体功能障碍，提示ADMA可能通过干扰EPCs线粒体功能，促进糖尿病及其血管并发症的发生发展。因此，本课题将在培养的大鼠EPCs，研究高糖对EP

7、Cs线粒体功能的影响，观察外源性ADMA是否可模拟高糖的损伤作用，并进一步探讨ADMA引起EPCs线粒体功能障碍是否涉及VDACl途径。方法：为了探讨高糖对EPCs线粒体功能的影响，葡萄糖(10、20或30mmol／L)处理EPCs12、24或48小时，30mmol／L甘露醇作为等渗对照组；为了观察DDAH／ADMA通路是否可模拟高糖诱导EPCs线粒体功能障碍的作用，外源性给予ADMA(3、10或30肛mol／L)12、24或48小时；为了进一步探讨VDA