基于鸡尾酒法的柚皮素对丹参素配伍机制的研究

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1、河j匕j匕方学院．学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北北方学院所有。河北北方学院有权对本学位论文进行交流、公开和使用。导师签名：研究生签名名池灏yf≥年5月弓D日河北北方学院研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。导师签名：研究生签名：础／跌沙彦年』月弓。日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1

2、英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8研究论文基于“鸡尾酒"法的柚皮素对丹参素配伍机制的研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9日lJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．20附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．27附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．41讨

3、论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．57结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．63参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．64综述基于“Cocktail”探针药物法研究中药对CYP450影响的应用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．。．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．’7】l致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8

4、8个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．89目录II中文摘要基于“鸡尾酒”法的柚皮素对丹参素配伍机制的研究摘要中药是中华民族的瑰宝，也是国家的优势和特色。中药拥有几千年的民族传统，流传至今，长盛不衰。众所周知，对于西药来说，中药组成复杂，很难从有效的中药中确定其有效成分。当中药和化药合用时，可能引发药物相互作用(Drug．druginteractions，DDIs)。1998年6月欧洲医药评价署／专利药品委员会(EMEA／CPMP)颁布的《药物相互作用研究指导原则》，定义药物相互作用为“由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物动力学／药效学改变”。现在，国内研究

5、药物之间的合用主要是基于药理作用的相加或相减，而对于药物在代谢层面产生相互作用的研究较少。临床常见的DDIs主要是在ADME(吸收Absorption、分布Distribution、代谢Metabolism、排泄Excretion)药动学方面的相互作用。其中代谢方面的DDIs约占40％。药物的代谢主要依赖于多种酶系，其中最重要的是CYP450酶。目前CYP450的研究已经列为新药的早期预评及新药临床前药代动力学研究中必须开展的一项工作。借助药动学理论，研究中药配伍理论，是中药现代化的重要组成部分。在临床用药中，中药可能通过改变药物代谢酶活性，对药效产生相加、协同和拮抗的作用。因此研究药物

6、相互作用，可减轻药物的不良反应。所以探讨中药对药物代谢酶活性的影响，具有重要的意义。本学位课题主要基于“鸡尾酒”法的柚皮素对丹参素配伍机制的研究。主要内容如下：1建立、优化LC。MS／MS测定“鸡尾酒"探针药物和代谢产物方法学建立灵敏、快速、稳定的测定大鼠血浆中CYP450探针药物／代谢产物，甲苯磺丁脲／4一羟基甲苯磺丁脲、氯唑沙宗、咖啡因届0黄嘌呤、奥美拉唑／5．羟基奥美拉唑、右美沙芬／右啡烷、咪达唑仑／1f-羟基咪达唑仑的LC．MS／MS方法，并用于其在大鼠体内的药代动力学研究。100此血浆样品加入内标地西泮及乙酸铵，以乙酸乙酯进行液液萃取，离心取上清挥干复溶，LC—MS／MS检测。

7、选用AgelientEclipsePlus—C18色谱柱(2．1mm×50mm，3．5tam)，乙腈和0．01％甲酸(1mmol·L‘1甲酸中文摘要铵)作为流动相，梯度洗脱，流速为O．3mL·min一，进样量10此。采用电喷雾电离源(ESI)。扫描方式为多反应离子检测(MIW)，甲苯磺丁脲m／z：269．1／170．0；4．羟基甲苯磺丁脲m／z：285．1／186．0；氯唑沙宗m／z：168．1／132．1；格列齐特m／z：322．