复方头孢噻呋长效注射液的研制及其药动学研究

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1、从小母牛体内分离的沙门氏菌对头孢噻呋的耐药率达86％。SarahC．Donaldson掣跏报道大肠杆菌对头孢噻呋的耐药率达88．5％：研究证明，93％的对头孢噻呋耐药的大肠杆菌对氟苯尼考和氯霉素也耐药，但所有的大肠杆菌对氟喹诺酮类药物敏感．这些对头孢噻呋耐药的大肠杆菌对许多不同种类的抗生素的MIC也在增大，Orden等啪3报道，从腹泻小牛分离的大肠杆菌的MIC90明显提高，阿莫西林：>512IIg／ml，大观霉素：>512IIg／ml，庆大霉素：32ug／ml，氯霉素：512lJg／ml，四环素：256pg／ml。尤其是滥用药物导致耐药菌株的产生、细

2、菌耐药性增强的严重后果。1．2．2．耐药的原因：在实际生产中，由于头孢菌素的肆意大量使甩，导致许多致病菌产生耐药性，大部分头孢菌素的耐药机制是通过B一内酰胺酶而实现的；据报道，头孢噻呋对大肠杆菌的耐药性是典型的由于OAY-2基因的产生所造成的Ⅲ1。SarahC等n刀曾发现，在耐头孢噻呋的大肠杆菌中，有96％的检测到CMY一2基因。因此，可以推测本试验中的细菌所产生的ESBLs含有CMY一2基因。而舒巴坦是青霉烷砜类B一内酰胺酶抑制剂，可抑制临床上常见的质粒和染色体介导的B一内酰胺酶，对各型超广谱B一内酰胺酶(EsBLs)也有效。由于细菌耐药性的产生，

3、在药物正常剂量下，难以有效的杀灭或抑制细菌，提高药物使用剂量也就成了治病的唯一途径：而单方面加大药物剂量，在治疗疾病的同时，也会大幅度的提高细菌的耐药水平，从而形成细菌耐药一加大剂量一耐药加重的恶性循环。1．2．3．提高药效的方法：克服头孢噻呋耐药，提高药物疗效的关键有两点，一是与酶抑制剂的联用，二是延长有效血药浓度的维持时间，提高药物的生物利用度。舒巴坦(CP-45899)是1978年Englikh报道的，美国Pfizer研究室研制成功，并证明具有抑酶作用的青霉烷砜船1。青霉烷砜(Sulbactam，CP-45899)是典型的B一内酰胺酶抑制剂，与

4、B一内酰胺环类抗生素联合应用，通过对酶的抑制，保护抗生素免受破坏，提高抗菌活性㈤州1。影响B一内酰胺酶抑制剂化合物活性的因素有：抑带fJN化合物与B一内酰胺酶酶的结合程度：B一内酰胺酶酶的数量：理化条件如pH值的影响等等H引。总的来说，舒巴坦是一个广谱酶抑制剂，对超广谱酶及AMPC酶作用较差，而且其抑制作用受细菌产生的B一内酰胺酶的影响H4’451，也受菌体外膜对抑制剂的通透性和pH值的影响汹’4"。舒巴坦(Sulbactam)首先通过与B一内酰胺胺酶作用形成酰化产物(我们可称为I)，然后I噻唑环开环生成中间体II，II重排后得到不易水解的B一氨丙稀

5、酸类化合物III，酰化产物I及其开环生成的中间体II可水解得到活化酶和水解产物，II和III还可进一步转变为不可逆失活产物，而使酶失活。所以，舒巴坦与抗生素的联合运用能够有效的抑制B一内酰胺酶对B一内酰胺环类抗生素的水解作用，提高药物抗菌疗效。细菌耐药性的产生首先使药物的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度都较以前有较大的提高，其次使药物在有效血药浓度的维持时间缩短，大大降低了药物疗效。因此，为了提高药物疗效，需要加长有效血药浓度维持时间，提高药物生物利用度。1．3毒性头孢噻呋安全范围广，毒性非常小，Berthe报道，小鼠静注和肌注给药的LD50(半数致死6量

6、)分别为2000mg／kg和3400mg／kg，大鼠静注和肌注给药的LD50则分别为2200mg／kg和1250mg／kg，而急性口服LD50则大于7800mg／kg。Kakuk报道，以管饲法给SD大白鼠剂量分别为1500。3000，6000mg／kg的头孢噻呋，连续给药30d。临床毒性症状为所有剂量组均腹泻，但仅6000mg／kg组有6只大鼠由于机械阻塞而死亡。所有用药组均可导致肠道细胞腔变大及粘膜变平嘲1。FDA报道，按最高推荐剂量(1mg／kg)的25倍连续5d肌肉注射头孢噻呋，肉牛可以很好地耐受，没有全身性毒性症状。特殊毒性实验表明，头孢噻呋

7、无“三致”作用及免疫毒性。1．4混悬液的概述：混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。混悬剂中药物微粒一般在0．5～10pm之间，小者可为0．1Ilm，大者可达50

8、Im或更大。混悬剂属于熟力学不稳定的粗分散体系，所用分散介质大多数为水，也可用植物油m】。制备混悬剂的条件：凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时：药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时：两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；为了使药物产生缓释作用等条件下，都可以考虑制成混悬剂。1．4．1混悬液的制作方法：制备

9、混悬剂时，应使混悬微粒有适当的分散度，粒度均匀，以减少微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。混悬剂的制备分为